受杰斐逊总统的委派，梅里韦瑟·刘易斯和威廉·克拉克率探险队前往路易斯安那领地的西北部分从事科学考察。探险队一行35人于1803年出发，首先向密苏里河的发源地进发，然后翻越落基山脉，最后沿哥伦比亚河顺流而下，于1805年夏抵达太平洋海岸。1806年，他们基本上循原路线返回，于1806年9月抵达圣路易斯。他们两年半的考察活动获得了大量有关地貌、自然资源和动植物群的资料，以及关于土著印第安部落风俗习惯的情况。此行最重要的成果之一是这次探险成为美国在19世纪40年代对俄勒冈地区提出领土要求的重要依据。