朱元璋出身贫苦，早年过的是饥寒交迫、颠沛流离的生活。二十五岁投奔起义，在刀光剑影、血雨腥风中经历了10余年的战斗，到登基称帝已经步入了中年。此后，他把全部精力都用来处理国事，夜以继日，很少有娱乐和休息。朱元璋原本喜欢平话、词曲和戏曲，登基后曾命“乐人话平话”。听说昆腔曲词细腻宛转，非常好听，在接见昆山的百岁老人周寿谊时，就问会不会唱昆腔，周寿谊说不会唱昆腔，但善吴歌，随即唱道：“月子弯弯照九州，几人欢乐几人愁。几人夫妇同罗帐，几个飘散在他州。”朱元璋听得津津有味，鼓掌叫好，命“赏酒饭罢归”。温州瑞安戏曲作家高明在元末创作传奇《琵琶记》，得到广泛的好评。朱元璋微贱时听说过这出戏，但不知道好在哪儿。登基后派人到温州瑞安去召高明，高明推说身体有病没有进京，但是呈进一部《琵琶记》。朱元璋读后连连叫好，誉为“珍羞之属”。但是，这种娱乐活动毕竟少之又少。由于公务缠身，他不仅“无优伶佖近之狎，无酣歌夜饮之娱”，就连睡眠时间都少得可怜，难得睡个安稳觉。据说，他曾写过一首诗调侃道：

百僚未起朕先起，百僚已睡朕未睡。

不如江南富足翁，日高丈五犹拥被。

长期紧张的战斗生活和繁忙劳累的政务活动，使朱元璋的健康受到了损害。洪武初年，便“患心不宁”，得了心跳过速的疾病。有时还发热，“每心火炎上，喜怒不常”。宋濂曾劝他寡欲清心，说：“养心莫善于寡欲，审能行之，则心清而身泰矣。”太子正字桂彦良也劝他“惩忿窒欲”。寡欲、窒欲这一条，朱元璋倒是践行了，因为他历来就主张处富贵者“正当抑奢侈，弘俭约，戒嗜欲” ，一贯过着俭朴的生活。但要朱元璋清心、惩忿，他却无法做到。面对当时经济残破、社会动荡的局面和错综复杂的社会矛盾，为了国家社稷安危，他不得不竭尽心力，日夜操劳。而家庭之间、父子之间的矛盾，更在他心头投下了一层阴影。朱元璋运用法庭、监狱、特务和酷刑强化封建专制和中央集权，以求江山永固，并大力清除自己心目中的异己势力，想为他的后继者留下一个稳固的皇位，并未能得到马皇后和皇太子的理解和支持，内心不免感到悲伤和寂寞。而几个皇子、皇侄的胡作非为，更使他激愤异常，不时火冒三丈。所有这些，都严重地影响到他的身心健康。

洪武十五年八月，同朱元璋朝夕相处、相濡以沫的马皇后病逝，更使他感到无限伤心和孤独，身体日渐虚弱。他不禁想念起家乡的20家亲邻，想起小时候同他们一起戏耍、劳作的种种情景。自洪武八年罢建中都后，他再也没有回过凤阳老家，不知道他们现在过得怎样。为了排遣心中的忧伤和苦闷，洪武十六年春夏之交，朱元璋令内官张林前往凤阳，将他们接到京师相见。八月初一，张林报告说，这20家亲邻已经进京，但衣衫褴褛，不能入宫进见。朱元璋令尚衣监赏给他们每人一套衣服、一双靴子、一顶帽子。第二天早朝后，张林把他们引入谨身殿相见。朱元璋兴奋异常，同他们共叙了一番故旧之情，然后在奉天殿的左庑设宴招待，并给他们每人送了一个装满精美食品的黄龙包袱，让他们到会同馆休息。第二天，又兴冲冲地领着他们游览宫殿，并带入东宫见了李淑妃。临别，还赐宴款待，赏给钞币，亲自送出西门。但是，送走这些乡邻后，他内心的忧伤和苦闷不仅没有排遣，反而加重了。因为一来，这些昔日的乡邻，尽管八年前安排他们守护皇陵时，他曾“赐朱户”以示尊崇，“复其家”以减轻他们的负担，在洪武八年第三次大规模修建皇陵后还为凤阳的所有陵户“每户拨给田地一庄，供办皇陵每岁时节祭祀，全免粮差”，可是他们的生活却未见有多少改善，至今仍然贫困不堪，连一件像样的衣服都没有，这不能不使他这个当今皇上感到尴尬和难堪。二来，这些小时候无话不说、亲密无间的乡邻，如今已变成自己治下的子民，彼此之间隔着一道君民名分的鸿沟，他除去同他们叙叙故旧之情外，再也不能向他们诉说心中的忧伤与苦闷。所以，过了半个月，他便传旨“说与凤阳亲邻二十家，老的们路途遥远，江河雨雪不便，今后不必来了”，从此再也没让他们到京师朝见。

这样，在马皇后死后，朱元璋处在悲痛的孤寂之中，身体日渐虚弱。过了近十年，到洪武二十五年四月，他寄予厚望的皇太子、年仅三十九岁的朱标又突然病死，使他再度陷入极度的悲哀和痛苦之中。六十五岁的老皇帝承受不住这个沉重的打击，第二年便“患热症”病倒了。这一次病得很重，“几将去世”。经过太医的精心治疗，总算从死神手里夺回了性命，但仍“病缠在身”，身体更加虚弱，头发胡须全都花白了。

由于长期“忧危积心，日勤不怠”，积劳成疾，洪武三十年十二月，朱元璋又得了一场大病。他以为自己将不久人世，想起皇太孙的亲祖母、皇太子和秦、晋二王的母亲李淑妃非常能干，担心自己死后，她会仿效武则天做女皇帝，导致江山易姓，决心除掉她。朱元璋派人把李淑妃的两个哥哥叫到便殿赐宴，又把李淑妃叫到病榻前，对她说：你跟随我超过了一纪（12年，指她被册封为淑妃、摄六宫事以来的时间），朝夕在左右侍候，费心用力。你去见见两位兄长，尽尽同胞兄妹之情吧！李淑妃明白，这是准备叫她以死殉葬，泣拜道：臣妾知道了，死就死吧，何必见兄长呢！随后上吊自杀。朱元璋抚尸大哭，对她哥哥说：朕并非不知道你们的妹子贤明，只是担心她日后会演出武后之祸，只得抑制自己的情感让她这样做，千万不要以为朕是个寡情薄德之人。后来朱元璋死，便以李淑妃陪葬。

但经过治疗，朱元璋侥幸地活过来了。洪武三十一年五月初八，他再度病倒。开始，他还勉强撑着病体，每日临朝决事，不倦如无病之时。后来，服过许多药，病情始终未见好转，反而逐渐加重。他焚香祷告，祈求皇天保佑，说：“寿年久近，国祚短长，子孙贤否，惟简在帝心，为生民福。”闰五月初十（阳历6月24日），七十一岁的老皇帝在西宫的卧榻上停止呼吸，离开了他亲手创建的皇朝。临终之前，他“责殉诸妃”，命令所有的妃嫔都为他殉葬，只留下张美人抚养她四岁的女儿宝庆公主。又立下遗诏，对自己一生的经历及是非功过做了简要的总结，并就皇太孙的继位及自己的葬事做了简单的交代。诏曰：

朕受皇天之命，膺大任于世，定祸乱而偃兵，妥生民于市野，谨抚驭以膺天命，今三十有一年矣。忧危积心，日勤不怠，专志有益于生民。奈何起自寒微，无古人之博智，好善恶恶，不及多矣。年七十有一，筋力衰微，朝夕危惧，虑恐不终。今得万物自然之理，其奚哀念之有。皇太孙允炆，仁明孝友，天下归心，宜登大位，以勤民政。中外文武臣僚，同心辅佐，以福吾民。葬祭之仪，一如汉文无异。布告天下，使知朕意。孝陵山川，因其故，无有所改。

朱元璋遗诏中所说的孝陵，位于“金陵王气所钟”的钟山南麓独龙阜玩珠峰下，在堪舆家眼中，它具有“左青龙，右白虎，前朱雀，后玄武”的独特优势，是一块风水绝佳的“吉壤”。洪武初年，朱元璋和谙熟风水的谋臣刘基、同乡徐达、汤和一起勘察钟山，就择定此地作为自己和马皇后将来的陵寝之地。洪武九年，开始筹建陵墓，命中军都督府佥事李新负责主持规划设计和督建。陵区之内原有70余所南朝所建的寺院，李新悉数将其迁出。如独龙阜梁武帝为金陵圣僧宝志所建的开善寺（三国时改钟山为蒋山，开善寺也改名为蒋山寺）和永定公主所建的宝公塔，即迁建于钟山左胁朱湖洞南。功将就绪，因有相者言其地湫隘，非京刹所宜，又徙建于独龙阜之左，拓大规制，赐名为灵谷禅寺。因此，有的书上记载说，“梁以前佛庐七十余所，孝陵成废”。独龙阜南边的梅花山，有座孙权墓，李新也想将它迁出，朱元璋说：“孙权亦是好汉子，留他守门。”因而只迁走孙权墓前的石麒麟，孙权墓仍然保留不动。为了保留孙权墓不动，李新未再沿用前代帝王陵前神道那种笔直的设计方案，而是将朱元璋陵墓前的神道按照地形条件设计成S形，呈现一种曲折幽深、一眼望不到头的独特景观。整个陵区在继承历代皇陵前朝后寝制度的基础上加以创新，改皇陵的三城环套为三进院落的布局。第一进院落是以具服殿为中心的祭祀准备区，第二进院落是以享殿为中心的祭祀区，这是前朝部分。第三进院落为陵寝区，是后寝部分，前有高达16米多的方城，上建明楼，后有帝后合葬的地宫，其上为直径325米至400米的圆形大土丘，周围绕以约1000米的砖墙，称为宝城，又称宝顶。陵区完全按中轴对称形式设计，从第一进院落之前的金水桥起到第三进院落的宝城上，包括文武方门、具服殿、孝陵门、享殿、升仙桥、方城、明楼等，都排列在南北中轴线上，层层递升，以凸显皇权的至高无上。陵园内封山涸水，将寝宫的威武雄壮与山水园林的明丽秀美有机地结合起来。朱元璋陵墓的这种布局形式，后来为明十三陵和清东陵、西陵所沿用，成为明清500余年帝王陵墓的布局模式。洪武十五年，陵墓已基本建成，当年八月马皇后病逝，九月即下葬于此。因为马皇后谥曰“孝慈皇后”，此陵便称为“孝陵”。李新由于建陵有功，被封为崇山侯，“岁禄千五百石”。

由于担心年长的诸王起而夺位，加上已有现成的陵寝，朱允炆在朱元璋逝世后的第七天即闰五月十六，遵照朱元璋的遗诏登基继位，诏以第二年为建文元年。同日，葬朱元璋于孝陵，谥曰“高皇帝”，庙号“太祖”。永乐元年（1403），明成祖夺位后又谥之曰“圣神文武钦明启运俊德成功统天大孝高皇帝”。嘉靖十七年（1538），明世宗再增谥“开天行道肇纪立极大圣至神仁文义武俊德成功高皇帝”。

朱元璋死后，世上流传着他的两种不同类型的画像。据说朱元璋当上皇帝后，曾召集一批画工为他画像。画工们都拿出自己的真本事，像一张画得比一张逼真，以为画得越是逼真，越能得到皇上的赏识。但是，朱元璋的相貌实在长得不甚雅观，画得越是逼真，他越不满意。后来，有个画工揣摩皇上的心思，“稍于形似之外，加穆穆之容”，就是画个基本相似的相貌轮廓，而把脸容尽量画得沉静仁慈一些。朱元璋看了非常高兴，“乃命传数本以赐诸王”。这是一种经过艺术加工的皇家标准像，据说其“真幅藏之太庙”，在宫廷的一些殿堂可能也藏有这种画像。嘉靖朝进士张瀚说他任南京右都御史时，曾“入武英殿，得瞻仰二祖（明太祖、明成祖）御容。太祖之容，眉秀目矩，鼻直唇长，面如满月，须不盈尺”，大概就是这种画像。而在民间流传的，则是那种不甚雅观的画像，称为“疑像”。这种疑像迥异于温文儒雅、五官端正的“真幅”，额头、下巴、两颊皆突出，立眉深目，胡须浓密，隆鼻如蒜，拱嘴如猪，呈现“五岳朝天”之状，脸上布满麻点，俗称“猪相”。据说因为“太祖好微行察外事。微行恐人识其貌，所赐诸王侯御容一，盖疑像也”。在明代就有人在藩王府见过这种疑像，“先大夫令滇时，从黔国邸中模（摹）高皇御容，龙形虬髯，左脸有十二黑子，其状其奇”。

朱元璋一心想为皇太孙留下一个稳固的皇位，然而他的计划却彻底失败了。这倒不是因为他对功臣宿将清除不够彻底，而是由于他实行分封制度导致藩王日渐坐大，不仅没有起到藩屏王室的作用，反而对朱允炆的皇位构成严重威胁。洪武九年，朱元璋刚实行分封时，山西平遥训导叶伯巨曾上书指出封建诸王的弊病，预言数世之后，“尾大不掉”，必将酿成大祸。朱元璋拒不接受，把叶伯巨抓来囚死狱中。后来，朱元璋虽然对分封制度进行某些改革，缩小了藩王的政治权力，但仍继续保留甚至扩大他们的军事权力。开国功臣相继被清除后，守边和出征的任务都交给镇守边地的藩王。但藩王所代替的并不仅是功臣宿将的征战，同时也代替这些功臣宿将成为朱元璋选定的继承人的威胁。其中，尤以肩负边防重任的宁王、晋王、燕王实力最为雄厚，宁王有“带甲八万、革车六千”，晋、燕二王，尤被重倚，“大将如宋国公冯胜、颍国公傅友德皆受节制。又诏二王，军中事大者方以闻”，特别是燕王，因屡次带兵打败北元的军队，朱元璋更是寄予厚望，曰“肃清沙漠者，燕王也”，声威日渐超越秦、晋两位兄长，野心也更膨胀。皇太孙朱允炆对这种局面忧心忡忡，洪武二十五年受命批阅奏章、平决政事后，曾在东角门对他的伴读黄子澄说：“爷爷万岁后，我新立，诸王年长，各拥重兵，必思有以制之。”并私下商量对付的计策。他还曾直率地对乃祖朱元璋谈到过自己的这种忧虑。有一次，朱元璋对他说：“朕以御虏付诸王，可令边尘不动，贻汝以安。”他反问：“虏不靖，诸王御之；诸王不靖，孰御之？”朱元璋未曾考虑这个问题，沉默良久，反问道：“汝意如何？”他答曰：“以德怀之，以礼制之，不可则削其地，又不可则废置其人，又其甚则举兵伐之。”朱元璋也想不出更好的办法，只得说：“是也，无以易此矣。”不过，朱元璋对藩王夺位的问题仍然估计不足，除密令驸马都尉梅殷辅佐皇太孙外，并没有采取其他措施。后来，与燕王朱棣互相牵制的秦王朱樉和晋王朱疌分别于二十八年三月、三十一年三月病死，燕藩独强。但是，从朱疌病死到朱元璋去世仅有三个月的时间，朱元璋又大病初愈，已无力也来不及做更多的安排，只能在三十一年五月十二，抱病给新嗣立的晋王朱济熺下了一道圣旨，令其“教陈用、张杰、庄德，预先选下好人马，隄（提）备临阵时，领着在燕王右手里行”，防止朱棣发动政变，并在临终前的《遗诏》里规定“诸王各于本国哭临，不必赴京。中外管军戍守官员，毋得擅离信地，许遣人至”；“王国所在文武衙门官吏军士，今后一听朝廷节制，护卫官军王自处分”，以保证皇太孙能顺利继位。

早有觊觎皇位野心的燕王朱棣听闻父皇去世，立即从北平赶往京师，想借奔丧之机打探朝中虚实。行至淮安，被朝廷的使臣拦住，向他传达朱元璋“诸王各于本国哭临，不必赴京”的遗诏，他只得悻悻地返回北平。消息一传出，诸王也因不能入京奔丧而愤愤不平，一时流言四起，互相煽惑。朱允炆与太常卿兼翰林院学士黄子澄、兵部尚书齐泰密议对策，决定实行削藩。不到一年时间，先后削废多行不法的周、齐、湘、代、岷等五个藩王。同时，派工部侍郎张昺为北平左布政使、谢贵为都指挥使，控制北平的军政大权，并在北平周围部署兵力，加紧对燕国的围困。接着，又削减燕王府的护卫兵，仅留下护卫指挥张玉、朱能等800人。建文元年（1399）六月，朝廷命令谢贵、张昺派兵监视燕王府及北平九门，并暗中密嘱燕王府长史葛诚和燕王贴身护卫卢振待机应变，协助谢、张擒拿燕王；密令北平都指挥张信在抓到燕王后亲自将其押送京师。到七月初，朝廷的军队已控制北平城内的各个要地，连燕王府也被包围，断绝其与外界的往来。

燕王朱棣自淮安返回北平后，即在心腹谋士道衍和尚（姚广孝）和术士袁珙的支持下，“练兵后苑中”，“日夜铸造兵器”，准备起兵夺位。后又得到其亲信张信的密报，知悉朝廷擒拿自己的密谋以及北平周围的兵力部署。于是，他便在七月初四用计诱骗谢贵、张昺进入王府，以伏兵擒斩谢、张和卢振等人，然后命张玉、朱能等率兵乘夜攻夺九门，占领北平。随即指齐泰、黄子澄为奸臣，援引《皇明祖训》中关于亲王有权移文朝廷索取奸臣的规定，以“清君侧”为名举兵，“号其众曰‘靖难之师’”。朱元璋亲手制订的《皇明祖训》规定：“凡朝廷新天子继位……如朝无正臣，内有奸恶，则亲王训兵待命，天子密诏诸王统领镇兵讨平之。”亲王起兵除奸的前提是要有“天子密诏”。朱棣自然不会有天子密诏，为了师出有名，他对将吏军民说：“予已上书陈情，请诛奸臣。今少主为奸臣所蔽，恐不见答，则惟应以尔等往清君侧之恶，扶国家于既坏，安宗社于垂亡。”号召他们“克恭予命，以绥定大难，载清朝廷，永固基图”。

但是，未经历练的朱允炆，毕竟缺少经国治军的才干。他在刚刚登基、权柄尚未操稳之时，就轻信齐泰、黄子澄之言，急速削藩，先就失去民心的支持。接着，决定用武力讨伐燕王，既犯了轻敌的错误，没有进行长期作战的准备，又因勋臣宿将已被朱元璋诛戮殆尽，无将可用，只能起用有勇无谋的老迈之将耿炳文和寡谋而骄的“官二代”李景隆，并迂腐地下达不得伤害燕王、“毋使朕有杀叔之名”的命令，自缚手脚，从而埋下了失败的祸根。

燕王朱棣发挥其优异的军事指挥才能，根据双方的实力和军事形势，运用正确的谋略和灵活多变的战术，经过三年多的战争，于建文四年六月率军攻入京师。朱允炆自焚而死。迎降的翰林院编修杨荣问朱棣：“殿下谒陵（孝陵）乎？”这一句话提醒了急于登上宝座的朱棣，他赶紧前往钟山脚下拜谒孝陵，然后再回城至奉天殿即皇帝位，是为明成祖，改元永乐。接着，为了表明自己即位的合法性与正统性，他继续进行孝陵未完的工程，并于永乐十一年（1413）在陵前的神道旁建立《大明孝陵神功圣德碑》，记述朱元璋一生的功绩。明孝陵的修建到此最后竣工。与此同时，则继续实行削藩，使明朝封建专制的中央集权制度得到了进一步的巩固。