肺癌

一、概述

肺癌(lung cancer)为原发于支气管、肺部的癌，又称原发性支气管肺癌，主要包括鳞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌几种主要类型。

肺癌是当今世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤之一。其发病率在多数国家呈明显上升趋势，在重工业发达国家中发病率较高；城市高于农村，男性多于女性。近年来，在我国许多大城市中，肺癌已在恶性肿瘤发病率中占据第1位。肺癌在男性常见肿瘤中居首位，在女性常见肿瘤中居第2位。在癌症死亡病例统计中，肺癌已是男性的第一癌症死亡原因，为女性第三癌症死亡原因。预计至2025年，我国每年死于肺癌者将达90万人。世界卫生组织报道，肺癌和艾滋病将是21世纪危害人类最严重的常见病。因此，我国积极发展肺癌的防治研究具有非常重要的现实意义。

二、病因

肺癌的病因至今尚未完全清楚，研究表明其与吸烟、职业、大气污染、电离辐射、免疫功能等因素有关。

1.吸烟1985年美国报道，男性肺癌中86%和女性肺癌中79%都归因于吸烟。国内外研究一致表明，吸烟与肺鳞、小细胞肺癌密切相关。纸烟中含有苯并芘、烟碱、亚硝胺等十余种致癌物质因此已将其列为A级致癌物。美国的一项研究认为，有20%的肺癌归因于环境中的烟草烟雾，被动吸烟也容易引起肺癌。第四届国际肺癌会议中报告，丈夫吸烟的女性患肺癌的危险性增加50%，其危险性随丈夫吸烟量的增加而增高。女性吸烟致肺癌发病的危险度更高于男性。研究还证实，发育时期青少年的肺组织对致癌物质更敏感，因此吸烟导致今后发生肺癌的危险性更大。所以，全社会都应大力宣传吸烟的危害，这将对有效预防肺癌及降低肺癌发病率有很大帮助。

2.大气污染 城市空气中的致癌物质明显高于农村，而工业废气、二氧化硫、工业粉尘、烟尘、氟化氢等大气污染物与肺癌发病率均呈正相关。根据各类大气污染物排放量不同划分轻、中、重度污染地区，然后比较相应地区的肺癌发病率；结果显示，凡是污染程度重的地区，肺癌发病率就高，且发病率随着污染程度的加重而递增。女性肺癌的发病多与厨房内煤焦油、煤烟、烹调用油等有关。

3.职业危害 已确认的致癌因素有铬、镍、砷、铍、失眠、煤烟、煤焦油、芥子气、异丙油、二氯甲基醚及电力辐射，可能有致癌性的物质有丙烯、氯乙烯、人工纤维、二氧化硅、滑石粉等。所以，在某些职业劳动环境中，如果存在一些可能导致或促进肺癌发生的因素，则会使肺癌的发生率增高。但是，肺癌的发生是一个相当漫长的过程，因此停止接触致癌因素后，需相当长的时间才发生肺癌。

4.宿主因素 宿主患有慢性肺部疾病(如慢性支气管炎、肺结核等)与患肺癌的危险性有明显关系。还有研究表明，结节病及间质纤维化患者中，肺癌的相对危险性也较高。另外，宿主的营养状况与肺癌也有关系，如肺癌患者中维生素E、维生素B缺乏较为突出而食物中长期缺乏维生素A、胡萝卜素和微量元素(锌、硒)者也易患肺癌。

5.遗传因素 20世纪70年代有关报道称3，4-苯并芘经人体内芳香烃羟基化酶(AHH)作用，可转化为有致癌活性的物质，而AHH与遗传有密切关系。

三、病理和分类

(一)世界卫生组织对肺癌的病理分类(1999年)

表3-1 世界卫生组织分类的肺癌组织学类型

(二)按解剖学和组织学分类(便于临床诊断和治疗)

1.按解剖部位分类

(1)中央型肺癌：为发生于主支气管以上的肺癌，约占75%，以鳞状上皮细胞癌和小细胞癌多见。其症状出现早，痰细胞学和纤维支气管镜检阳性率高。

(2)周围型肺癌：为发生于段支气管以下的肺癌，约占25%，以肺腺癌较为多见。其早期无明显症状，痰细胞学检查阳性率低，纤维支气管镜不易窥见。

2.按组织病理学分类 小细胞肺癌(SCLC)，约占25%；非小细胞肺癌(NSCLC)，约占75%，其中包括鳞癌、腺癌、大细胞癌及腺鳞癌。

(1)小细胞肺癌：是肺癌中恶性程度最高者，多见于40～50岁年轻男性，近年来小细胞肺癌发病率有明显增多的趋势。小细胞肺癌多为中心型，对放、化疗均敏感。因肿瘤细胞生长迅速，其倍增时间仅为33日，故早期即发生淋巴和血行转移；即使未发生转移的肿瘤，也表现为浸润性生长。肿瘤早期即侵犯肺门、纵隔淋巴结及血管，并在支气管黏膜下浸润性生长，引起管腔的狭窄。小细胞肺癌最多见骨转移(约为40%)，其次肝转移(22%～28%)和骨髓转移(17%～30%)。手术切除肿瘤可见组织灰白、质软，有黏液样变性，出血和坏死。

小细胞肺癌有多种细胞形态，如淋巴样、燕麦样、菱形等。典型燕麦细胞约2倍于淋巴细胞，在变性区域的血管周围有嗜碱粒细胞浸润，这可能与坏死肿瘤细胞的DNA聚集有关。电镜下可见癌细胞无基膜，胞质内有神经内分泌颗粒，直经50～240mm。免疫组化及特殊的肿瘤标记认为小细胞肺癌属神经内分泌源性肿瘤，起源于支气管上皮和黏液腺内的Kultschitzky细胞。

(2)非小细胞肺癌

1)鳞状上皮细胞癌(简称鳞癌)：多发生于50岁以上的男性，与吸烟密切相关，是肺癌的常见类型，占全部肺癌的30%。鳞癌起源于段和亚段的支气管，常于支气管内形成肿块而堵塞支气管，引起阻塞性肺炎及肺不张，且肿块易发生中心坏死、液化而形成空洞。鳞癌细胞大多分化差或仅为中度分化，细胞体积大，染色深，核仁明显，胞质丰富。鳞癌血行转移发生较晚，手术切除疗效好，但对放、化疗的敏感性低于小细胞肺癌。

2)腺癌：多见于女性，约占原发性肺癌的25%，发病率有上升趋势，甚至多于鳞癌。腺癌起源于小支气管的黏液腺体，生长缓慢，约3/4发生于肺的周边，且常发生于原先肺有损伤的区域。癌组织内常有纤维化、瘢痕及炭末沉着，故又称瘢痕癌。肿瘤早期即可侵犯血管和淋巴管引起远处转移，常累及胸膜引起胸腔积液，也可累及骨、肝、脑。腺癌分为腺泡性、乳头状、黏液性、实性黏液细胞癌及印戒细胞腺癌等。癌细胞形态不规则，胞浆丰富。电镜下可见癌细胞有微腔，胞质内高尔基器较发达。

细支气管肺泡癌属肺腺癌的一个亚群，好发于中年，占全部肺癌的2.8%～4.0%，均位于肺的周边，可分为单个结节型、多发结节型及弥漫型。癌细胞分化较好，呈高柱状，核大小均匀。电镜下细支气管肺泡癌主要发生于支气管的Clara细胞、Ⅱ型肺泡细胞及黏液细胞，因此其有可能是一种异源性肿瘤。

3)大细胞癌：为高度恶性的肿瘤，在肺癌中占15%，多发生于肺的周边。癌细胞呈双向分化或间变，约80%为腺样分化，10%为鳞状分化，因此难以与鳞癌、腺癌区分。癌细胞体积大，形态多样，胞质丰富，有黏液形成。

4)腺鳞癌：腺癌、鳞癌的组织结构混杂在一起，或分别独立存在于同一肿块内。在电镜下观察，腺鳞癌比例高达49%，多数鳞癌可能属于本型。近年来对肺癌超微结构的研究使医学界对肺癌的异质性有了更多地发现，35%～60%或更多的肺癌并非单一分化的细胞，而往往由2～3种不同分化细胞构成，这对临床治疗和预后评估有重要意义。

5)类癌：发生于支气管黏膜的嗜银细胞(kulchitsky)，其胞浆内含有神经内分泌颗粒，为低度恶性肿瘤。类癌发病以成年人多见，无性别差异。少数类癌伴有类癌综合征和库欣综合征(Cushing’s syndrome)，类癌综合征表现为皮肤潮红、腹泻、哮喘、心动过速、心瓣膜病和糙皮病。镜下可见肿瘤细胞有丰富的胞浆及颗粒，颗粒内PAS(过碘酸-希夫染色)弱阳性，对淀粉酶有抵抗作用。

6)支气管腺体癌：是发生于支气管内的低度恶性肿瘤，起源于黏液腺上皮，生长缓慢。本病50%发生于气管，多发生于40～50岁人群，男女发病率为1∶1。镜下见肿瘤呈筛状，肿瘤组织内血管的基质中有大量白细胞浸润，内有糖蛋白，PAS阳性。

四、临床表现

肺癌的临床表现与肿瘤的部位、大小、类型、有无转移等有关，主要症状如下。

1.原发肿瘤引起的症状

(1)咳嗽：为最常见的症状，约占54%，中心型肺癌出现较早。症状多表现为刺激性干咳或咳少量黏痰；继发肺部感染时，痰量增多，呈黏液脓性；细支气管肺泡癌可有大量黏液痰。

(2)咯血：由于癌组织血管丰富，易发生组织坏死而出现咯血，约占19%。症状多为痰中带血丝或间断血痰；如病变侵袭大血管，可引起大咯血。

(3)胸痛：早期疼痛不固定，为持续性隐痛。当肿瘤靠近胸膜时，疼痛随呼吸、咳嗽加重；肿瘤侵犯肋骨、脊柱时，疼痛剧烈且固定，与呼吸、咳嗽无关。

(4)胸闷、气短：肿瘤引起支气管阻塞，使患者出现胸闷、气短的同时，出现喘鸣音，多见于中央型肺癌。当有肺门淋巴结转移使肿大的淋巴结压迫主支气管或隆突，或有肺部的广泛转移，亦或有胸腔积液、心包积液压迫肺脏或纵隔推移时，均可出现胸闷、气短。如果原有慢性阻塞性肺疾病或合并自发性气胸，则胸闷、气短症状更加严重。

(5)发热：由于肿瘤压迫和阻塞支气管，可引起阻塞性肺炎、肺不张，引起发热。因引流不畅，反复感染，使抗炎效果不佳。肺癌晚期，肿瘤组织坏死也可引起发热，且抗炎治疗无效。

(6)消瘦：为恶性肿瘤的常见症状。肿瘤晚期，由于肿瘤毒素和消耗的原因，以及感染、疼痛所致的食欲减退，患者表现为消瘦或恶病质。

2.肿瘤胸部扩展引起的症状

(1)呼吸困难：肿瘤压迫大气道，引起呼吸困难。

(2)声音嘶哑：肿瘤直接压迫或转移致纵隔淋巴结压迫喉返神经(多见于左侧)，使声带麻痹，导致声音嘶哑。

(3)咽下困难：肿瘤直接压迫或侵犯食管，或转移肿大的纵隔淋巴结压迫食管，可引起咽下困难，并可引起气管-食管瘘。

(4)上腔静脉阻塞综合征：肿大的纵隔淋巴结压迫上腔静脉和奇静脉，可使静脉血回流受阻，导致颈面部和上肢水肿及胸壁静脉怒张，可引起头痛、头晕或眩晕。

(5)霍纳综合征(Horner’s syndrome)：肺尖部的肺癌称肺上沟癌，可以侵入纵隔并压迫臂丛神经、交感神经等，产生剧烈的胸肩痛、臂痛和上肢运动障碍，同侧上睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷，同侧额部、胸壁无汗或少汗。

3.肺外转移引起的症状

(1)淋巴结转移：锁骨上、颈部、腋下淋巴结肿大，质硬，活动度差，常固定。

(2)骨转移：常见部位有肋骨、脊椎骨、髂骨、骶骨和四肢长骨，表现为局部固定的压痛。

(3)脑转移：可有头痛、呕吐、眩晕、共济失调、眼球震颤、偏瘫等症状，严重时有颅内高压症状。

(4)肝转移：表现有食欲减退，肝区疼痛，肝脏进行性增大，黄疸，腹腔积液，血清碱性磷酸酶进行性升高。

4.肺外表现[又称伴癌综合征(paraneoplastic syndrome)]

(1)全身性症状：厌食、恶病质、发热、味觉功能丧失、免疫功能低下。

(2)内分泌异常

1)库欣综合征：由于异位促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌，出现库欣综合征，表现为进行性肌无力，脸颈、躯干或全身性肥胖，周围性水肿，高血压，低钾血症等。

2)抗利尿激素分泌亢进：引起低钠血症，表现为食欲不佳、恶心、呕吐、乏力、嗜睡、定向障碍等。

3)异位甲状旁腺素分泌：导致高血钙、低血磷，表现为多尿、烦渴、便秘、厌食、体重下降、心动过速等。

4)分泌促性腺激素：引起男性乳腺发育，常同时伴有肥大性骨关节病。

(3)肥大性骨关节病：多侵犯上、下肢长骨远端，发生杵状指(趾)和肥大性骨关节病，多见于鳞癌。肺癌肿块切除后症状可减轻或消失，肿瘤复发则再出现。

(4)神经肌肉病变：可见周围神经病变、亚急性小脑变性、多发性肌炎、重症肌无力和肌病等。

此外，本病还可有贫血、血小减少性紫癜、黑色棘皮症、皮肌炎、硬皮症、游走性栓塞性静脉炎、弥漫性血管内凝血等表现。

五、检查

1.胸部X线检查 是诊断肺癌最基本的方法。

(1)中央型肺癌：多为一侧肺门类圆形阴影，边缘有毛刺、分叶、切迹等；或为单侧不规则的肺门部肿块，为肺癌本身与转移性肺门或纵隔淋巴结融合而成；也可以与肺不张或阻塞性肺炎并存，形成所谓的“S”型典型X线表现。

1)阻塞性肺炎：有60%～80%的病例发生在段支气管内，20%～40%涉及叶支气管和总支气管，是由于肿瘤阻塞致支气管狭窄，使其远端发生细菌感染。

2)局限性肺气肿：由肿瘤部分阻塞支气管所致。

3)肺不张：多继发于阻塞性肺炎，呈尖端指向肺门的扇形或三角形阴影，肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，气管分叉角度变钝或增宽，食管中部受压，压迫膈神经引起的膈肌麻痹、上移，以及心包积液、胸腔积液等晚期表现。

(2)周围型肺癌

1)结节状阴影：多为孤立结节影，边缘不规则、有毛刺，密度较淡；可以形成厚壁空洞，多偏心，内壁凹凸不平；可伴有液平面；一般有肺门纵隔淋巴结转移，也可侵犯胸膜或肋骨。

2)片状阴影：内有支气管充气征、胸膜凹陷征，易误诊为炎症，应进行动态观察。

(3)细支气管肺泡细胞癌：以两肺弥漫性大小不等的小结节型最多见，颇似血行播散型肺结核，应予鉴别；孤立球形病灶(结节型)与周围型肺癌的圆形病灶不易区别。

2.胸部CT扫描 胸部CT具有更高的分辨率，可以显示心后区、脊柱旁、肺尖、横膈部位、胸膜下等处病变，并可明确病变部位、范围、与邻近组织的关系、有无淋巴结转移等，亦可显示支气管内和管壁浸润的早期肺癌。

(1)中央型肺癌：CT可以显示肺门肿块、支气管管腔狭窄、支气管管壁增厚、肺门淋巴结转移、阻塞性肺炎、肺不张等。

(2)周围型肺癌：CT可以显示肿块有分叶、毛刺、切迹、偏心空洞，近胸膜处伴有胸膜皱缩。

低剂量螺旋CT(low-dose spiral CT，LDCT)可在20～30秒内通过一两次屏气扫描整个胸部，消除了呼吸相不一致导致的层面不连续，避免了漏诊和重复扫描，减少心脏及大血管波动产生的伪影，精确显示小结节的细微结构和边缘特征，有利于早期肺癌的发现。

3.磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) MRI在明确肿瘤与大血管的关系上明显优于CT，而在发现小病灶(<5mm)方面则不如CT敏感。

4.单光子发射计算机断层显像(SPECT) 利用肿瘤细胞与正常组织之间摄取放射性核素数量的差异进行肿瘤的定位，并可定性诊断和了解有无骨转移，方法简便、无创。

5.正电子发射计算机体层显像(PET) 为生化显像，能更早、更准确地反映肿瘤的代谢，有利于肿瘤的早期诊断。示踪核素为天然代谢物的主要元素，半衰期短。18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)是目前最常用的放射性核素标记物。与正常细胞相比，肺癌细胞的代谢及增殖速度快，因此对葡萄糖的摄取增加，相应地使FDG在肿瘤细胞内大量积聚。因此，PET可用于肺癌及淋巴结转移的定性诊断，为无创、安全的显像技术，放射剂量小于常规CT检查，可一次性获得三维的全身图像。其对肺部直径>1.0cm的恶性肿瘤诊断敏感性为93.6%，特异性为83%，准确率为90%；对肺癌远处转移诊断的敏感性为93%，特异性为88%，假阴性为8%，假阳性为10%。PET诊断骨转移的价值优于SPECT，但对代谢性较低的肿瘤，如类癌、肺泡细胞癌或直径<0.5cm的病灶，易造成假阴性。

6.纤维支气管镜检查 是诊断中心型肺癌最主要的方法，经纤维支气管镜刷检结合钳夹活检的阳性率为90%～93%；也可行经支气管肺活检(TBLB)、肺泡灌洗等，故对周围型肺癌也有诊断价值；亦可采用支气管针吸活检(TBNA)，通过纤维支气管镜对隆突、纵隔及肺门区淋巴结或肿物穿刺活检，以利于肺癌的诊断和分期。有肺动脉高压、低氧血症伴二氧化碳潴留和出血，为肺活检的禁忌证。

7.经皮肺穿刺活检(PTNB) 比纤维支气管镜更可靠，通常在CT或超声引导下进行，成功率可达90%。气胸是最常见的合并症。

8.痰脱落细胞学检查 阳性率为80%。标本必须是气管深处咳出的新鲜痰液，送检应为3次以上。若配合免疫组检查，阳性率可进一步提高。

9.纵隔镜检查 是对纵隔淋巴结进行评价和取活检的创伤性检查手段，有利于肿瘤的诊断及TNM分期。

10.胸腔镜检查 是主要用于明确胸膜肿块和胸腔积液的性质的创伤性检查手段。

11.其他细胞病理学检查 抽取胸腔积液、心包积液进行细胞学检查；利用胸膜活检针进行胸膜穿刺活检；对肿大淋巴结及骨髓等穿刺活检。

12.肿瘤标志物检查 对肺癌的诊断缺乏特异性。肺癌的标记物很多，其中包括蛋白质、内分泌物质、肽类、各种抗原物质[如癌胚抗原(CEA)及可溶性膜抗原(如CA-50、CA-125、CA-199)]和某些酶[如神经无特异性烯醇酶(NSE)、细胞角质素片断抗原(cyfra21-1)等]。

13.开胸肺活检 若经以上检查仍不能明确细胞学诊断，可考虑行开胸肺活检。

六、诊断标准

1.病理诊断

(1)经肺切除手术标本的病理、组织学证实。

(2)经开胸探查、经皮肺穿刺活检、纤维支气管镜所得的肺或支气管活检组织标本，经组织细胞学诊断为支气管肺癌。

(3)可疑肺癌，经锁骨上、颈部、腋窝淋巴结等转移灶活检显示组织学符合原发性支气管肺癌，临床上又能排除其他器官原发癌。

(4)尸检后发现肺部有癌灶，且组织学符合原发性支气管肺癌。

2.细胞学诊断 经纤维支气管镜刷检、冲洗、抽吸等获得的细胞学标本，以及留取痰液获得的细胞学标本，显微镜下检查符合细胞学诊断标准。

3.临床诊断 符合下列各项之一者可以确立临床诊断。

(1)胸部X线或肺CT检查见肺部有孤立性结节或肿块阴影，有周围性肺癌的特征性表现(如分叶、细毛刺、胸膜牵拉凹陷和小空泡征)，并在短期内(2～3个月)逐渐增大；尤其经过短期的药物治疗，可排除非特异性炎性病变，且无结核病的特征。

(2)段性肺炎在短期内(2～3个月)发展为肺不张；或肺不张发展为全肺不张；亦或在其相应部位的肺根部出现肿块，特别是呈生长性肿块。

(3)上述肺部病灶伴远处转移、临近器官受侵或压迫症状表现者，如临近骨破坏、肺门和(或)纵隔淋巴结肿大、短期内发展的腔静脉压迫症、同侧喉返神经麻痹(手术创伤除外)、臂丛神经及膈神经侵犯等。

七、肺癌的临床分期

美国联合癌症分类委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)2002年制定的TNM分期见表3-2。

表3-2 肺癌的TNM分期

TNM与临床分期的关系见表3-3。

表3-3 TNM与临床分期的关系

八、鉴别诊断

1.肺结核球 多见于年轻患者，常无症状，位于结核好发部位(上叶尖后段或下叶背段；病灶边界清楚，密度不均，有时有钙化点，周围有纤维结核灶，在随访观察中多无明显改变。周围性肺癌肿块边界不清，有毛刺、切迹，直径较结核球大。

2.肺门淋巴结结核 易与中央型肺癌相混淆。肺门淋巴结结核多见于儿童，常有发热等结核中毒症状，结核菌素试验阳性，抗结核药物治疗有效。肺癌多见于中年以上患者，多有长期吸烟史，病情进展快，呼吸道症状明显。痰脱落细胞学检查及纤维支气管镜检查有助于鉴别诊断。

3.肺炎 肺炎多起病急骤，多有寒战、高热及呼吸道症状，抗菌药物治疗有效，病灶吸收迅速完全；而中央型肺癌伴阻塞性肺炎的炎症吸收缓慢。痰脱落细胞学检查及纤维支气管镜检查有助于鉴别诊断。

4.肺脓肿 原发性肺脓肿多起病急骤，常有寒战、高热、咳嗽、咳大量脓臭痰等症，中毒症状明显；白细胞计数和中性粒细胞比例增高；胸部X线检查可见大片炎性阴影，伴有薄壁空洞，空洞多呈中心性，内有液平面，周围有炎性改变。癌性空洞继发感染时，难以与肺脓肿鉴别。癌性空洞常有咳嗽、咯血等肿瘤症状，反复感染时咳嗽加剧，咳脓痰增多；胸部X线检查可见空洞壁较厚，洞壁不规则，内壁凹凸不平，空洞小时多呈偏心性。痰脱落细胞学检查及纤维支气管镜检查有助于鉴别诊断。

5.结核性渗出性胸膜炎 应与癌性胸腔积液相鉴别。结核性渗出性胸膜炎以青壮年发病居多，多数患者伴有咳嗽、发热、乏力、盗汗等结核中毒症状，有时肺内合并有结核病灶，有中等量、草黄色透明积液，少数为血性(1.5%～2%)。癌性胸腔积液患者多无发热症状，积液多数呈血性，生长迅速；抽胸腔积液后行肺CT检查，有时能发现肿块。胸腔镜检查及胸腔积液细胞学检查有助于鉴别。