肺真菌感染

一、概述

近年来，呼吸道真菌感染的发病率在逐步上升，肺真菌感染占内脏深部真菌病的60%以上。其原因除与真菌培养、鉴定等技术的改进有关外，更重要的是由于临床上使用广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒类药物或免疫抑制剂致使人体内正常菌群失调，机体免疫功能降低，诱发或促进真菌在体内生长繁殖而致病。

我国肺部真菌感染病原体以曲菌和白念珠菌最为常见，其次为新型隐球菌、毛霉菌、肺孢子菌等。

为了规范我国侵袭性肺真菌病(IPFI)的诊断和治疗，中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断和治疗指南，并结合中国国情制定出IPFI的诊断和治疗原则。这一指南性文件明确指出，临床上诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病，并将诊断分为确诊(proven)、临床诊断(probable)及拟诊(possible)三个级别。

1.宿主因素

(1)外周血中性粒细胞减少：中性粒细胞计数<0.5×10/L，且持续10日以上。

(2)体温>38℃或<36℃，且存在下列任何一种易感因素：①前60日内出现过持续中性粒细胞减少(>10日)；②前30日内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，创伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。

2.临床特征

(1)主要特征

1)侵袭性肺曲菌感染的胸部X线和CT影像学特征为：①早期出现胸膜下密度增高的结节实变影；②数日后病灶周围可出现晕轮征；③10～15日后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征。

2)肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。

(2)次要特征：①肺部感染的症状和体征；②影像学出现新的肺部浸润影；③持续发热4日，且经积极的抗生素治疗无效。

3.微生物学检查

(1)合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养连续2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、结核菌)。

(2)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性。

(3)合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性。

(4)合格痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

(5)血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖(GM)抗原ELISA检测连续2次阳性。

(6)血液标本真菌细胞壁成分β-(1，3)-D葡聚糖试验连续2次阳性。

(7)血液和胸腔积液标本隐球菌抗原阳性。

二、诊断标准

1.确诊

(1)至少符合1项宿主因素。

(2)符合肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

(3)同时，符合下列1项微生物学或组织病理学依据。

1)霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸腔积液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉属和青霉属(除外马尼菲青霉)真菌培养阳性时需结合临床表现。要排除标本污染。

2)酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和(或)假菌丝。肺组织标本、胸腔积液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。

3)肺孢子菌：肺组织标本、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

2.临床诊断

(1)至少符合1项宿主因素。

(2)符合肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

(3)或符合1项微生物学检查依据。

3.拟诊

(1)至少符合1项宿主因素。

(2)符合肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

三、支气管-肺念珠菌病

(一)概述

支气管-肺念珠菌病是念珠菌引起的急性、亚急性或慢性呼吸道感染，比较常见。其致病菌主要为白色念珠菌，其次为热带念珠菌及克柔念珠菌。原发或继发防御功能减退或失调，或在支气管、肺原有病变的基础上，口腔及上呼吸道的念珠菌可侵入呼吸系统而导致感染。

(二)流行病学

念珠菌广泛存在于自然界中，也存在于禽类和哺乳动物的排泄物中，亦寄生于人类的皮肤、口腔、胃肠道、阴道等处，常为机会致病菌。健康人群中有10%～20%可以查见念珠菌。国外报道在所有的真菌感染中，念珠菌属占80%，是医院内感染的第6位常见致病菌，是院内获得性血液感染的第4位常见致病菌。

(三)生理病理

白色念珠菌寄殖于人的口腔、咽喉、上呼吸道、阴道及肠道黏膜，一般不致病。当患有严重的慢性疾病，或长期应用广谱抗生素、激素或免疫抑制剂等使机体抵抗力降低时，病原体可侵入支气管或肺引起疾病，为原发性(吸入性)。粒细胞缺乏、静脉导管留置、糖尿病、肾衰竭等易发生血源性念珠菌病，亦可播散至肺部。偶有新生儿出生时经产道获得感染，为先天性念珠菌病。

白色念珠菌在下呼吸道由酵母相转菌丝相，毒力增强并大量生长繁殖，对细胞产生毒性并引起炎症反应；菌丝体可因病灶趋于慢性而增加。初期病变以急性化脓性炎症伴脓肿形成为主，病灶周围有菌丝和吞噬细胞浸润；后期呈干酪样坏死、空洞形成、纤维化及肉芽肿。

(四)临床表现

感染系从口腔直接蔓延或经血行播散，临床上有2种类型。

1.支气管炎型 全身状况良好，症状轻微，一般不发热。主要表现为剧烈咳嗽、咳少量白色黏液痰或脓痰，检查发现口腔、咽部及支气管黏膜上被覆散在点状白膜，胸部偶可闻及干啰音。

2.肺炎型 大多见于免疫抑制或全身状况极度衰弱的患者。患者呈急性肺炎或败血症表现，出现畏寒、发热、咳嗽、咳白色黏液胶冻样痰或脓痰(常带有血丝或坏死组织，呈酵母臭味)，甚至有咯血、呼吸困难等，肺部可闻及干、湿啰音。

(五)X线表现

两肺纹理加深，或呈弥漫性小片状或斑点状阴影，部分可融合成大片致密影，边缘模糊、形态多变、发展迅速。病变大多位于中下肺野。部分病例可伴胸膜改变。慢性病变呈纤维条索状阴影和代偿性肺气肿。

(六)实验室检查

主要采集标本进行病原菌的检测。

1.涂片 取感染灶的新鲜标本以氢氧化钾或生理盐水制片，直接于高倍显微镜下检查，可见卵圆形的出芽孢子和菌丝。大量菌丝提示念珠菌为致病状态，有诊断意义。如标本来源于口腔或阴道的念珠菌栖生地，应行进一步培养以确诊。若支气管灌洗液中见到酵母样真菌，应除外隐球菌感染。

2.染色镜检 念珠菌的菌丝和孢子革兰染色后均呈蓝色，但染色不均；过碘酸雪夫染色后，孢子和菌丝呈红色。

3.培养鉴定 用沙保琼脂培养或血琼脂培养基进行培养，并进行菌种的鉴定。

4.新技术 目前有一些新的技术，包括纯化念珠菌抗原、制备单克隆抗体及重组DNA、PCR等技术，可通过测定念珠菌抗原、基因组片断、念珠菌代谢产物等以确诊念珠菌的侵袭性。

(七)诊断

结合宿主因素、肺部真菌感染的1项主要或2项次要临床特征、念珠菌感染的微生物学检查依据及组织病理学依据可建立诊断。经环甲膜穿刺吸引或经纤维支气管镜通过防污染毛刷采集的下呼吸道分泌物、肺组织、胸腔积液、血液、尿或脑脊液直接涂片或培养出念珠菌，即可确诊。痰液直接涂片或培养出念珠菌并不能作为诊断依据，因有10%～20%的正常人痰中可找到念珠菌。若漱口清洁口腔后深部咳痰连续3次培养出同一菌种的念珠菌，则有诊断参考价值。

(八)鉴别诊断

鉴别诊断主要依靠病原菌的检查，以区别于其他(如组织胞浆菌病、曲菌病、毛霉菌病等)真菌感染。

四、肺曲菌病

(一)概述

曲菌病是曲霉属的多种曲菌引起的一系列疾病，可侵犯皮肤、黏膜、肺、脑、眼、耳、副鼻窦、胃肠道、神经系统和骨骼等部位，引起变态反应、慢性肉芽肿、侵袭性感染；严重者可发生全身播散性感染而导致死亡。

(二)流行病学

曲菌广泛分布于自然界中，长期被人们用来曲菌发酵食品，如制作酱油、制酒等。但曲菌可引起食物、谷物霉坏变质，引起动物、人类中毒而致病。空气中分散有曲菌孢子，在秋、冬季和阴雨季节，储藏的谷草发热霉烂时更多。

Raper等人将曲霉属分为18个群、132个种和18个变种，其中绝大多数为非致病菌。可引起人类疾病的有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等，其中的烟曲霉和黄曲霉主要引起肺曲菌病及败血症等全身感染。

曲菌的感染途径主要为呼吸道吸入，或侵入血液播散至全身各器官。

曲菌病可发生于任何年龄、性别和种族，男性多于女性。农民、园艺工人和酿酒厂工人更易于感染。

(三)生理病理

曲菌球是最常见的曲菌病临床类型。曲菌常寄生于肺结核、支气管肺囊肿、肺癌及结节病等慢性肺部疾病形成的空腔内。临床表现为空洞壁和周围的肺组织部分破坏，肺泡内出血，有大量慢性炎症细胞浸润和许多增生的小动、静脉，呈瘤样扩张，一般无菌丝侵入；洞内有黄褐色球状物，质地较松脆，切面有色素沉着，含成堆的有隔分支菌丝体，夹杂大量嗜酸性无定形物质和红细胞。

变态反应性支气管肺曲菌病是Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的联合作用。其抗原与IgE致敏的肥大细胞发生特异性结合，释放介质，导致支气管痉挛，支气管黏膜通透性增加，使抗原进入组织，引起肺和血内嗜酸粒细胞增多。此外，曲菌抗原与IgG+抗体结合形成免疫复合物，在补体参与下引起支气管及其周围肺组织的慢性炎症，导致支气管破坏、扩张和肺纤维化。支气管壁和肺组织有肉芽肿形成。

侵袭性肺曲菌病表现为坏死性出血性肺炎和多发性脓肿或肉芽肿，病灶边缘可有小动脉栓塞。曲菌侵入肺血管，可经血行播散累及全身其他脏器。

(四)临床表现

肺曲菌病临床上有3种类型。

1.肺曲菌球 多发生在支气管囊状扩张、肺结核空洞、肺脓肿等形成的空腔内。曲菌在此腔内繁殖、蓄积，与纤维蛋白和黏膜细胞凝聚成曲菌球。曲菌球患者无明显全身症状，但有反复咯血和咳嗽。曲菌球的X线表现具有特征性，为均匀不透明区，呈圆形或卵圆形，上部及周围有环形或半月形透光区，可随体位改变而移动，好发部位为上叶，多为单个存在。

2.变态反应性肺曲菌病 一般发生在特应性体质基础上，呈反复发作性喘息、发热、咳嗽、咳棕色痰栓、咯血。体检发现两肺布满哮鸣音，肺浸润部位有细湿啰音。胸部X线检查示肺叶段分布的浸润病灶，常为游走性；肺实变或因黏液栓阻塞支气管致肺段或肺叶不张，但无叶间裂移位，长期反复发作可导致中心性支气管扩张，受累的段或亚段支气管呈囊状扩张，而远端正常；亦常能见到车轨线样、平行线、环状、带状或牙膏样、指套样等阴影。实验室检查示血嗜酸粒细胞增多，血清IgE浓度升高。曲菌浸出液做皮内试验可呈双相反应。

3.侵袭性肺曲菌病 患者病情严重，有发热、咳嗽、咳脓性痰、胸痛、咯血、呼吸困难以及病原体播散至其他器官引起的相应症状和体征。体检发现肺部有干、湿啰音。X线早期可出现局限性或双肺多发浸润，或结节状阴影，病灶常迅速扩大融合成实变或坏死形成空洞；或突然发生大的、楔形的、底边对向胸膜的阴影，类似于肺栓塞，少数出现胸腔积液征象。

(五)检查

1.直接检查 多次痰涂片直接镜检可见到有隔、45°分支的菌丝和直径约2～3μm的圆形棕色或暗绿色孢子，顶端膨大如菊花状。

2.真菌培养 标本接种于沙氏培养基上室温培养。菌落生长快，呈毛状、黄绿色，镜检证实有分生孢子头和足细胞。

3.组织病理检查 见前文叙述的病理改变。

4.血清学检查 包括血清沉淀试验(存在IgG抗体，Ⅲ型变态反应)或琼脂弥散实验等，仅有参考价值。

(六)诊断及鉴别诊断

侵袭性肺曲菌病结合宿主因素、肺部真菌感染的1项主要或2项次要临床特征、曲霉菌感染的微生物学检查依据及组织病理学依据可做出诊断。支气管深部分泌物涂片找到菌丝，培养多次阳性，有助于诊断。曲菌球典型的X线特征有诊断意义。发作性支气管哮喘表现，周围血嗜酸粒细胞增多，血清IgE升高，X线示肺浸润灶，经纤维支气管镜吸出分泌物涂片有曲霉菌丝或培养有曲霉生长，可诊断为变态反应性支气管肺曲菌病。

五、肺隐球菌病

(一)概述

肺隐球菌病为新型隐球菌感染引起的亚急性或慢性内脏真菌病，主要累及肺和中枢神经系统，但也可以累及骨骼、皮肤、黏膜和其他脏器，常发生于恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或化疗及应用大剂量糖皮质激素等免疫功能低下者。

(二)流行病学

新型隐球菌在组织中呈圆形或卵圆形，直径4～6μm，菌体被宽厚的夹膜所包裹，不形成菌丝和孢子。其多存在于土壤和鸽粪中，也可见于空气、水果、蔬菜。感染主要通过吸入新型隐球菌孢子，目前尚未见由动物直接传播给人或人与人之间相互传染的报道。人体免疫功能低下是隐球菌发病的主要诱因。

(三)生理病理

本菌通常经呼吸道进入人体。肺是感染的首发部位。正常人吸入隐球菌后，引起肺内感染，但很少出现症状，常有自愈倾向。若过度劳累或有免疫缺损的慢性病患者吸入真菌，即在肺内形成病灶，并可经血行播散至全身，且多侵入中枢神经系统。

本菌感染后仅引起轻度炎症反应。肺部有局限性或广泛性肉芽肿形成，坏死和空洞少见，钙化和肺门淋巴结肿大极为罕见；也可在胸膜下形成小结节。隐球菌可在脑部冠状切面的灰质部分产生病变，常可引起脑膜脑炎。

(四)临床表现

肺隐球菌病可单独存在，或与其他部位的隐球菌病同时发生。约1/3的病例无任何症状，常只在胸部X线检查中被发现，有时误诊为肺癌。多数患者可有轻度咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、胸痛、低热、乏力及体重减轻等。少数病例呈急性肺炎表现，偶有胸痛、肺实变和胸腔积液。当并发脑脊髓炎时，症状明显而严重，常有中度发热，偶可高达40℃，并出现脑膜脑炎的症状和体征。

X线检查示病变以双侧中下肺部多见，亦可为单侧或局限于单一肺叶；可呈孤立的大球形灶或数个结节状病灶，周围无明显反应，类似肿瘤；或为弥漫性粟粒状阴影。约有10%的患者有空洞形成。

(五)诊断和鉴别诊断

以下呼吸道分泌物、胸腔积液和脑脊液做墨汁涂片或培养，检出隐球菌即可确诊。乳胶凝集试验检测痰液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液、脑脊液或应用免疫抑制剂者的血清，隐球菌抗原阳性亦有助于诊断。

六、肺毛霉菌病

(一)概述

肺毛霉菌病是由毛霉菌目的根霉菌属、毛霉菌属、根黏菌属、犁头霉菌属、被包霉菌属及丝状霉菌属引起的一种急性化脓性疾病，慢性感染罕见。临床上以毛霉菌和根霉菌较为常见，前者好侵犯肺，后者多累及鼻、鼻窦、眼眶、脑及消化道。

(二)生理病理

毛霉菌可存在于正常人的口腔和鼻咽部，在机体免疫功能降低时可侵入支气管和肺产生急性炎症，并经血行累及脑和全身各脏器；也可通过吸入孢子致病。原发性感染罕见。本菌对血管具有特殊的亲和力，但很少侵入静脉，大多直接侵犯大、小动脉，导致血栓形成，使临近组织梗死、缺血和坏死。血管壁内可见到10～20μm的菌丝、在组织中，HE染色菌丝呈淡蓝色，乌洛托品染色显示最清楚。

本病的病理特征是血管梗塞和组织坏死。肺呈实变，弹性差，切面显示大片出血伴新近的梗塞，镜下见不同程度的水肿、充血、大片出血、坏死，伴中性粒细胞浸润，有时见到巨噬细胞；组织常呈化脓性变化，很少形成肉芽肿。

(三)临床表现

本病一般呈进展性，大多在3～30日内死亡。

本病开始为急性支气管炎症状；累及肺时，引起肺实变及肺脓肿，并伴有血栓形成和梗塞的征象。突然发病时，严重者出现发热、咳嗽、痰中带血、胸闷、气急、呼吸困难、胸痛等症状；当累及肺动脉时，可引起致命性大咯血。患者两肺有广泛湿啰音及胸膜摩擦音。

文献上有少数因其他原因致死的病例尸检时发现局限性肺毛霉菌病灶的报道。在支气管扩张或慢性空洞性肺部疾病手术切除的肺标本中，偶尔发现“毛霉菌球”。

胸部X线检查大多呈迅速进展的大片实变阴影，可形成空洞，或见肺梗塞阴影。少数呈小结节状阴影。

(四)诊断和鉴别诊断

下呼吸道分泌物直接涂片或培养得到毛霉菌，及病理组织切片中发现本菌的特征性形态或血管壁内菌丝，即可确诊。临床上必须与其他病原体引起的急性肺炎相鉴别。

七、肺组织胞浆菌病

(一)概述

组织胞浆菌病是一种原发性真菌病。其主要发病于美国密西西比河和俄亥俄河流域，在我国十分罕见。

(二)生理病理

本病由荚膜组织胞浆菌感染引起。该菌属双相性真菌，在组织内呈酵母型，在室温和泥土中呈菌丝型。有人认为只有酵母型致病，而菌丝型无治病性。吸入该菌的孢子后，首先引起原发性肺部感染，并激发机体的细胞免疫，若再吸入此菌可免于发病或不治自愈。但免疫功能低下者或吸入大量孢子，则可引起比较严重的肺部病变，并通过淋巴或血行播散到全身。

病理改变包括肺及其他组织器官形成上皮样肉芽肿、结核样结节、干酪样坏死及钙化，部分可变为空洞，但很少化脓。

(三)临床表现

本病通常分为4型。

1.无症状型 占全部病例的90%～95%。组织胞浆菌素皮肤试验呈阳性反应。患者肺部出现多发性钙化。

2.急性肺病型 患者有畏寒、发热、咳嗽、胸痛、肌肉痛及体重减轻等症状。X线检查呈弥漫性结节状致密影。

3.播散型 大多数由急性肺病型恶化引起。除上述症状外，患者尚可出现贫血，白细胞减少，进行性肝、脾肿大，皮肤、黏膜溃疡，全身淋巴结肿大。胸部X线检查常示粟粒型肺浸润、空洞形成及肺门淋巴结肿大。此型病程1～30个月。在两性霉素B问世前，患者病死率较高。

4.慢性肺病型 本型常见症状为咳嗽、咳痰、发热、胸痛、咯血、呼吸困难、盗汗、消瘦，但约20%的患者无任何症状。X线表现早期常为边缘清楚的肺实变，后期呈结节状肿块；部分患者常在肺尖部出现空洞。

(四)诊断

流行区病史、临床表现、影像学检查有提示诊断价值。血清学试验阳性对诊断有帮助。对菌丝型抗原测定为1∶4和对酵母型抗原测定为1∶16，是疾病活动的有力证据。组织胞浆菌素皮内试验阳性表示过去曾经感染或现在有感染，适用于普查。琼脂凝胶双相扩散试验比补体结合试验更具有特异性，但与芽生菌和球孢子菌病有交叉反应，因此必须同时做组织胞浆菌素、芽生菌素及球孢子菌素皮肤试验，以便鉴别。

痰、尿、血、骨髓、胸腔积液及其他分泌物涂片或培养分离出荚膜组织胞浆菌，可以确诊。纤维支气管镜活检和灌洗物培养有确诊价值，更适用于未钙化结节病灶和空洞型病变。浅表淋巴结活检，肝、脾、肺等穿刺活检对确诊很重要，但行内脏穿刺宜慎重。

(五)鉴别诊断

在组织学上，本病应特别注意与马尔尼菲青霉菌病鉴别，需要结合培养菌型鉴定才能可靠区别。我国曾有根据组织学诊断的组织胞浆菌报道，除个别患者为归侨外，其余病例后来均证明是马尔尼菲青霉病的误诊。

临床上易将本病误诊为肺结核、肺炎、肺癌、结节病、淋巴瘤等。

八、肺放线菌病

(一)概述

放线菌病是放线菌属细菌引起的慢性化脓性肉芽肿性病变，易向邻近组织蔓延并形成脓肿和窦道，常累及面、颈、胸、腹部，也可播散到皮肤、骨骼、脑、肝及肾脏。

(二)流行病学

放线菌是一种微需氧的丝状菌，菌丝集结成直径1mm的黄白色颗粒，形成所谓的“硫磺样颗粒”，革兰染色阳性。放线菌分布遍及世界各地，常以农业从业者为感染对象，最常见的致病菌是以色列放线菌。放线菌多寄生于健康人的口腔黏膜、龋齿周围、扁桃体隐窝及结肠等处，但不发病；当创伤、拔牙、口腔细菌病毒感染时，可继发放线菌感染，并蔓延到面、颈部形成瘘管，或蔓延到肺引起肺放线菌病。

(三)临床表现

肺部感染多来源于口腔吸入的病原菌，或来源于面、颈部放线菌病灶的下行感染，也可能为腹部(尤其是肝脏)放线菌病灶通过横膈上行所致。肺放线菌病起病缓慢，表现为发热、贫血、消瘦、咳嗽、咳痰带血，波及胸膜可形成脓胸，体表多形成胸壁瘘管。X线检查示肺部有大片实变区，或有空洞，多见于肺门和中下肺野，可伴胸膜粘连和胸腔积液。

(四)检查

从脓液或痰等分泌物中发现颗粒，压碎后加入生理盐水或氢氧化钾溶液镜检。镜下检查见颗粒呈圆形、肾形或分叶状，中央不透光，边缘透明发亮呈凝胶状；革兰染色后可见革兰染色阳性、直径约1μm、有纤细分枝的菌丝，抗酸染色阴性。厌氧培养可分离到放线菌。

(五)诊断

临床有化脓性损害，瘘管和排出的脓液中有颗粒，标本直接检查或组织病理检查发现颗粒或革兰染色阳性有纤细分枝的菌丝，以及厌氧菌培养有放线菌类生长，即可确诊。

(六)鉴别诊断

本病应该和奴卡菌病(nocardiosis)相鉴别。奴卡菌也有革兰阳性及菌丝纤细分枝，但抗酸染色阳性且培养呈需氧生长。临床上，放线菌病比奴卡菌病有更明显、更严重的纤维化和瘢痕形成。