流行性感冒

一、概述

流行性感冒(influenza，简称流感)是由流感病毒引起的、经飞沫传播的急性呼吸道传染病，发病率高，易引起暴发流行或大流行。其临床特点是急起高热、乏力、全身肌肉酸痛和轻度呼吸道症状。病程有自限性，但在老年人和基础心肺疾病患者中易有肺炎等严重并发症，导致死亡。

二、流行病学

流行性感冒是由流感病毒引起的一种传染性极强的感冒病。流感病毒可分为甲、乙、丙三型，其中最常引起发病的是甲型。甲型流感病毒常在10～15年内发生突变，出现新的亚型，引起大流行。由于人体对各型流感病毒之间无交叉免疫能力，故每年都有不同范围的新亚型流感流行。本病的流行特点是：潜伏期短，多数为18～72小时，有的甚至仅几个小时；暴发并迅速蔓延，播及面广。甲型病毒新亚型引起的流行常形成明显高峰，流行期短，但第1波后还会有第2波、第3波；常沿交通线传播，先集体后散居，先城市后农村。流感流行具有一定的季节性，我国北方常发生于冬季，而南方多发生在冬、夏两季。流感发病率高，人群普遍易感。

流行性感冒病毒极易传播且发病率高，主要是因为流感病毒(尤其是甲型病毒)的血凝素和神经氨酸酶特别容易发生变异，导致其抗原性及致病力也极易发生变异。病毒变异包含着从量变到质变的转化过程。当一个新亚型出现的初期，由于人群缺乏免疫力，很容易引起一次世界性的大流行；此后抗原特性相对稳定，每隔2～3年出现一个流行波，流感病毒发生部分的变化；随人群免疫力的逐渐增加，流行传播速度逐渐减慢，发病症状逐渐减轻。若病毒演变愈演愈烈，最后导致质变，即旧型消失而代之以新的亚型。

甲型病毒的变异可分为3个种型：大组变异(病毒蛋白N和H均发生大变异)，每30～40年发生1次；亚型变异(N发生大变异，H不变或仅有小变异)，约10年发生1次；变种(株)的变异(N和H均发生小变异)，经常发生。乙型病毒只有变种变异。根据抗原变异的大小，人体的原免疫力对变异了的新病毒可完全无效或部分无效。病毒变异导致流感反复流行和发生大流行。变种变异多引起小流行，亚型变异引起大流行，大组变异则引起更大的流行(如世界性流行)。自1918年以来，甲型病毒已发生了甲0、甲1、甲2、甲3和新甲1型五次大变异。自20世纪50年代以来发生过3次世界大流行，而其他规模的流行则不计其数。

1.传染源 患者和隐性感染者是主要的传染源，自潜伏期末即可传染，病初2～3日传染性最强，体温正常后很少排毒；少数患者排毒时间可长至病后7日。病毒存在于患者的鼻涕、唾液、痰液中，并随咳嗽、喷嚏排出体外。部分人感染后不发病，呈隐性感染，带毒时间虽短，但在人群中易引起传播。迄今为止，未证实有长期带毒者。人禽流感的传染源主要是患禽流感或携带禽流感病毒的鸡、鸭、鹅等家禽及其排泄物，特别是鸡。野禽是否是源头及禽流感患者是否也是传染源之一，至今仍不清楚。

2.传播途径 主要是通过空气飞沫和直接接触，也可通过被病毒污染的物品间接传播。人禽流感是否还可通过消化道或伤口传播，至今尚缺乏证据。

3.易感人群 人群对流感病毒普遍易感，抗体于感染后1周出现，2～3周达高峰，1～2个月后开始下降，1年左右降至最低水平。流感病毒3个型别之间无交叉免疫，对同型的免疫力可维持较久，对同一亚型的变种之间也有交叉免疫力，但感染后免疫维持时间不长。一般认为人对禽流感病毒均缺乏免疫力，青少年发病率高，儿童病情较重。与不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感的禽类密切接触的人员为高暴露人群。然而，至今尚未发现从事与活禽密切接触职业的人群发病率高，也未发现护理禽流感患者的医务人员发病。

4.季节性 一般多发于冬季。北半球温带地区每年活动高峰在1～2月，南半球温带地区每年活动高峰在5～9月，热带地区多发于雨季。我国北方每年流感活动高峰一般发生在当年11月底至次年的2月底，而南方除冬季活动高峰外，还有一个活动高峰(5～8月)。然而，非高峰期也可发生流感，流感大流行可发生于任何季节。

5.周期性 流感大流行在时间上不存在周期性，但从现有资料来看，每次大流行之间均间隔10年以上。

三、病因

流感病毒是正黏病毒科的一种RNA病毒，基因组为分节段、单股、负链RNA，有包膜，为直径80～120nm的球形体或长行体。包膜内层由基质蛋白M构成，外层由一脂质双层构成，上面嵌有2种病毒蛋白，即血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)。甲型流感病毒的包膜外层尚有基质蛋白M，具备抗原性和亚型。HA具备抗原性，可以使人体产生具有保护作用的抗体，但变异较快。NA可以增加病毒的释放，从而促进感染的扩散，其也可以刺激机体产生抗体。此抗体对机体无保护作用，但可以限制病毒释放，缩短感染过程。双层类脂质和基质蛋白对病毒结构有稳定作用。病毒核心由核蛋白(NP)、RNA和聚合酶等组成，其中核蛋白抗原性比较稳定。根据核蛋白和基质蛋白的抗原性不同，将病毒分为甲、乙、丙三型。能够引起世界性大流行的是甲型流感病毒。人们于1901年分离出第1株甲型流感病毒，1955年之前称之为真性鸡瘟病毒(fowl plague virus，FPV)，现称为禽H7N7亚型流感病毒。而人甲型流感病毒于1933年才被发现，乙型和丙型流感病毒分别于1940年和1947年被发现。甲型流感病毒依据HA、NA的抗原性分为多种亚型。至今已发现，甲型流感病毒的血凝素有15个亚型(H1～H15)，神经氨酸酶有9个亚型(N1～N9)，它们均可从禽类中分离得到。然而，至今发现能感染人的病毒血凝素仅有H1、H2、H3、H5、H7和H9亚型，神经氨酸酶有N1、N2、N3、N7，可能还有N8亚型。乙型病毒常引起局限性流行。丙型病毒一般只引起散发，较少引起流行。

禽与人流感病毒在理化和生物学特性方面存在一些差异。比如，禽流感病毒对外界环境抵抗力较强，在冷环境和粪便中能存活3个月以上，在22℃的水中能存活4日，在0℃环境中能存活30日以上；56℃加热3小时才可灭活，然而于65℃加热30分钟或煮沸(100℃)2分钟就可灭活；在pH=4.0的条件下具有一定的抵抗力。其可在水禽胃肠道复制，由粪便排出体外，基因特性具有地区性差异。

四、生理病理

带有流感病毒颗粒的飞沫吸入呼吸道后，病毒的神经氨酸酶破坏神经氨酸，使黏蛋白水解，暴露糖蛋白受体；血凝素与受体结合，吸附于纤毛上皮细胞上，继而穿入细胞内；病毒核蛋白与上皮细胞核蛋白结合，在核内组成RNA；复制的子代病毒通过神经氨酸酶的作用，以出芽的形式排出上皮细胞，由此扩散感染，使纤毛上皮变性、坏死和脱落。并发肺炎时，肺部充血、水肿，肺泡内含有纤维蛋白和渗出液，呈现支气管肺炎样改变。

五、临床表现

流感的潜伏期一般为1～3日。此病症状变化较多，主要以全身中毒症状为主，呼吸道症状轻微或不明显；发热通常持续3～4日，但疲乏虚弱可达2～3周。

本病通常急性起病，有畏寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状，可伴有咽痛、流涕、流泪、咳嗽等呼吸道症状。少数病例有食欲减退，腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。

肺炎型多发生于2岁以下的儿童或原有慢性基础疾病的患者，特点是在发病后24小时内出现高热、烦躁、呼吸困难、咳血痰和明显发绀，两肺可有呼吸音减低、湿啰音或哮鸣音，但无肺实变体征。胸部X线检查可见双肺广泛小结节性浸润，近肺门较多，肺周围较少。上述症状可进行性加重，应用抗菌药物无效。病程可持续1周～1个月左右。大部分患者可逐渐康复，但也有病例因呼吸循环衰竭在5～10日内死亡。

婴儿流感的临床症状往往不典型，可见高热惊厥；部分患儿表现为喉-气管-支气管炎；严重者出现气道梗阻现象。新生儿流感虽然少见，但是一旦发生常呈败血症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等，常伴有肺炎，病死率高。

六、检查

1.血常规 白细胞计数正常或偏低，嗜酸粒细胞消失，淋巴细胞相对增加。重症患者多有白细胞计数及淋巴细胞下降。如合并细菌感染，则白细胞计数及中性粒细胞偏高。

2.胸部影像学检查 大多数患者胸部影像学检查正常。部分重症患者病初可见沿肺门向周边的炎性浸润；以后出现节段性均匀片状影，常分布于多个肺野；晚期则呈融合改变，多集中于肺野的内中带，类似肺水肿表现。

3.病毒特异抗原及其基因检查 取患者呼吸道标本或肺标本，采用免疫荧光或酶联免疫法检测甲、乙型流感病毒特异的核蛋白或基质蛋白及亚型特异的血凝素蛋白，还可用逆转录-聚合酶链反应法检测编码上述蛋白的特异基因片段。

4.病毒分离 从患者呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物)或肺标本中分离出流感病毒。早期可获得70%的阳性结果，一般于发病第7日即不能再获得阳性结果。

5.免疫荧光技术 取患者鼻洗液中黏膜上皮细胞的涂片标本，或将咽漱液接种于细胞培养管内，应用荧光抗体技术加以检测，结果出现快、灵敏性高，有助于早期诊断。

6.血清学检查 有红细胞凝集抑制试验及补体结合试验。红细胞凝集抑制试验的特异性较高，而补体结合试验的灵敏性较高。这些方法仅作为病后回顾性诊断，不适于快速诊断。取急性期(发病后7日内采集)和恢复期(间隔2～3周采集)双份血清进行抗体测定，后者抗体滴度与前者相比有4倍或以上升高，有助于确诊和回顾性诊断。

七、并发症

本病一般预后良好，常于短期内自愈；但婴幼儿、老年人和有慢性基础疾病者，预后较差。肺部并发症有原发性病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎和病毒与细菌混合性肺炎；肺外并发症有雷耶综合征(Reye’s syndrome)、中毒性休克综合征和横纹肌溶解。此外，流感亦可引起心肌炎、脑炎。

八、分类

流感根据临床表现可分为单纯型、轻型、肺炎型、胃肠型、中毒型。

1.单纯型流感 急起畏寒、高热、乏力、头痛、身痛、咽部干痛，可有鼻塞、流涕、喷嚏、干咳，咽部可见充血，肺部可闻干啰音；发热3～4日后减退，但上呼吸道症状及乏力可持续2周左右。老幼体弱者易并发细菌性感染。

2.轻型流感 症状轻，病程可持续2～3日。

3.肺炎型流感 主要发生于老幼体弱者。典型流感1～2日后病情加重，剧咳、吐黏痰或血痰，气急发绀，可伴发心力衰竭。双肺满布湿啰音，X线检查可见双肺散在絮状或结节状阴影。

4.胃肠型流感 除具有呼吸道症状外，主要以腹泻、呕吐为特征。

5.中毒型流感 极少见，主要表现为高热、血压下降，易发生呼吸循环衰竭而死亡。

九、诊断

流行病学资料是诊断流感的主要依据之一，如结合典型临床表现则不难做出诊断。但在流行初期，散发或轻型病例的诊断比较困难，确诊需要实验室检查。下文为主要诊断依据。

1.流行病学史 在流行季节，有接触史及集体发病史，感冒发生突然、传播迅速，同时有明显的地区性流行，短期内有较多患者出现感冒症状体征。

2.临床表现 典型症状和体征为急性起病，全身症状较重，有畏寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状，而鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽等呼吸道症状出现较迟且程度轻微。

3.辅助检查 血白细胞计数降低，嗜酸粒细胞消失，淋巴细胞相对增加；早期进行病毒分离及用免疫荧光技术进行荧光抗体的检测有助于早期诊断和确诊；血清学检查可作为病后回顾性诊断。

十、诊断标准

中华医学会呼吸病学分会所制定的流行性感冒临床诊断和治疗指南(2004年修订稿)

1.流行病学史 在流行季节，一个单位或地区出现大量上呼吸道感染患者，或医院门诊、急诊上呼吸道感染患者明显增加。

2.临床症状 急性起病，有畏寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状，可伴有咽痛、流涕、流泪、咳嗽等呼吸道症状。少数病例有食欲减退，伴有腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。婴儿流感的临床症状往往不典型，可见高热、惊厥。部分患儿表现为喉-气管-支气管炎，严重者出现气道梗阻现象。新生儿流感虽少见，但一旦发生常呈败血症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等，常伴肺炎，病死率高。

3.辅助检查

(1)外周血象：白细胞计数正常或偏低，淋巴细胞相对增加。重症患者多有白细胞计数及淋巴细胞下降。

(2)胸部影像学检查：重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎，少数可伴有胸腔积液等。

(3)病毒特异抗原及其基因检查：取患者呼吸道标本或肺标本，采用免疫荧光或酶联免疫法检测甲型、乙型流感病毒特异的核蛋白(NP)或基质蛋白(M1)及亚型特异的血凝素蛋白。还可用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测编码上述蛋白的特异基因片段。

(4)病毒分离：从患者呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物)或肺标本中分离出流感病毒。

(5)通过增殖将第(4)项中采集的标本接种到马-达二氏犬肾(MDCK)细胞，过夜增殖后进行第(3)项中有关检查。

(6)血清学检查：急性期(发病后7日内采集)和恢复期(间隔2～3周采集)双份血清进行抗体测定，后者抗体滴度与前者相比有4倍或以上升高，有助于确诊和回顾性诊断。

注：测H5亚型病毒株抗体需用微量中和实验或特异性高的酶联免疫吸附测定(ELISA)；微量中和实验需在生物安全三级(BSL3)实验室内进行；高致病性禽流感病毒分离与传代也需在BSL3实验室内进行。

4.诊断分类

(1)疑似病例：具备流行病学史和临床症状。

(2)确诊病例：满足疑似病例标准，同时辅助检查符合上述第(3)、(4)、(5)、(6)项中任何一项。

十一、鉴别诊断

除流感病毒外，多种病毒、细菌等病原体亦可引起类似症状(如呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒、副流感病毒、冠状病毒，以及肺炎支原体、衣原体和嗜肺军团菌感染等)，临床均表现为不同程度的畏寒、发热、乏力、头痛、肌痛、咳嗽、咳痰、胸闷和气促，称为流感样疾病(influenza like illness，ILI)。类似症状不易区分，但某些临床特点仍可提供参考。确诊需依据实验室检查，如病原体分离、血清学检查和核酸检测。

1.普通感冒 普通感冒可由多种呼吸道病毒感染引起。除注意收集流行病学资料之外，通常流感的全身症状比普通感冒重，而普通感冒的呼吸道局部症状更突出，二者临床表现的鉴别见表1-1。

表1-1 流感与普通感冒临床表现的鉴别

2.严重急性呼吸综合征(SARS)SARS是由SARS冠状病毒引起的一种具有明显传染性，可累及多个脏器、系统的特殊肺炎；临床上以发热、乏力、头痛、肌肉关节疼痛等全身症状和干咳、胸闷、呼吸困难等呼吸道症状为主要表现，部分病例可有腹泻等消化道症状；胸部X线检查可见肺部炎性浸润影，实验室检查示外周血白细胞计数正常或降低；抗菌药物治疗无效。重症病例则表现为明显呼吸困难，并迅速发展成为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。根据流行病学史、临床症状和体征、一般实验室检查、胸部影像学变化，配合SARS病原学检测阳性可排除其他疾病，做出SARS的诊断。

3.肺炎支原体感染 发热、头痛、肌痛等全身症状较流感轻，呛咳症状较明显，或伴少量黏痰。胸部X线检查可见两肺纹理增深，并发肺炎时可见肺部斑片状阴影等间质肺炎表现。痰及咽拭子标本分离肺炎支原体可确诊，但技术要求较高，检出率低；血清学检查对诊断有一定帮助；核酸探针或PCR检测有助于早期快速诊断，但对实验室有严格要求。

4.衣原体感染 发热、头痛、肌痛等全身症状较流感轻，可引起鼻窦炎、咽喉炎、中耳炎、气管炎、支气管炎和肺炎。实验室检查可帮助鉴别诊断，包括病原体分离、血清学检查和PCR检测。

5.嗜肺军团菌感染 夏、秋季发病较多，并常与空调系统及水源污染有关。起病较急；畏寒、发热、头痛等全身症状较明显；呼吸道症状表现为咳嗽、黏痰、痰血(血痰或咯血)、胸闷、气促，少数可发展为ARDS；呼吸道以外的症状亦常见，如腹泻、精神症状以及心功能和肝肾功能障碍。胸部X线检查示炎症浸润影。呼吸道分泌物、痰、血培养阳性可确定诊断，但检出率低；呼吸道分泌物直接荧光抗体法(DFA)检测抗原核液、核酸探针检查PCR检查对早期诊断有帮助；血清、尿间接免疫荧光抗体测定亦具诊断意义。