多发性骨髓瘤
(一)概述
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性疾病，异常浆细胞(骨髓瘤细胞)浸润骨骼和软组织，产生异常单克隆免疫球蛋白(M蛋白)或免疫球蛋白片段，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害，而正常浆细胞分泌免疫球蛋白减少致免疫功能异常。
多发性骨髓瘤是原发于造血系统的恶性克隆性浆细胞病，发病率在恶性血液系疾病中仅次于淋巴瘤、白血病而居第3位。MM是中老年人疾病，几乎不发生于青少年。临床表现以贫血、骨痛、易发生感染为主要特征。MM属难治性疾病，预后不良。
(二)病因和发病机理
目前尚未完全阐明，以往的动物实验研究表明可能与遗传有关。淋巴巨噬细胞系统不断受到理化及生物原等慢性刺激(包括细菌、病毒)，可能是浆细胞病的主要致病因素。此外，与IL—6生成失调引起浆细胞异常增生有关。MM患者的正常多克隆性免疫球蛋白合成与分泌受到抑制，表现为异常的单克隆免疫球蛋白大量增加，而正常免疫球蛋白显著减少。患者的免疫力明显下降，导致感染发生，肺炎最常见，其次是泌尿系感染。
(三)临床表现
MM的临床表现多样，在不同类型、不同病期及不同患者中，症状不同。典型表现是中老年发病，有贫血、骨痛(胸腹背痛最为多见)及反复感染(肺部感染最为常见)。此外，可有肾脏损害(多尿或少尿、蛋白尿、水肿)、高黏滞综合征(头晕、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全、昏迷等)、高钙血症(头痛、呕吐、多尿、心律失常、昏迷等)以及淀粉样变性。胸椎或腰椎病理性骨折可造成截瘫。体征有皮肤黏膜苍白、舌体肥大、受累骨骼压痛及活动障碍、肝脾肿大、水肿等。
(四)诊断
1.病史 中老年人有不明原因的贫血、骨骼疼痛或反复感染。部分患者的首发症状为肾功能损害。
2.体格检查 骨骼压痛和活动受限是重要体征。贫血(皮肤黏膜苍白)、舌体肥大(淀粉样变性)也是常见的体征。约半数患者肝脏肿大，约20%患者脾脏肿大。
3.实验室检查 对MM的诊断有决定性意义。骨髓穿刺发现有骨髓瘤细胞。血清蛋白电泳、免疫电泳证实有单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链。X线检查显示受累骨骼普遍性骨质疏松和(或)溶骨性病变。此外，红细胞沉降率显著增快、血钙升高、血尿酸增多、血液黏滞性增高、β微球蛋白增多、肾功能不全以及淀粉样变性都可见于本病。
(五)诊断标准
1.国内诊断标准
(1)骨髓中浆细胞>15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。
(2)血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，lgE>2g/L；尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本周蛋白)>lg/24h。
(3)广泛骨质疏松和(或)溶骨病变。
符合第(1)和第(2)项即可诊断MM，符合上述所有3项者为进展性MM。诊断IgM型MM时，要求符合上述所有三项并有其他MM相关临床表现。符合第(1)和第(3)项而缺少第(2)项者，属不分泌型MM，应注意除外骨髓转移癌，若有可能应进一步鉴别属不合成亚型抑或合成而不分泌亚型。
2.国外诊断标准
(1)世界卫生组织(WHO)2001年公布了MM诊断标准。
1)MM的诊断需具备下列1项主要指标和1项次要指标，或者具备下列3项次要指标，但其中必须包含第①项和第②项次要指标，而且患者应有MM相关临床表现。
2)主要诊断指标
①骨髓中浆细胞增多>30%。
②活检证实为浆细胞瘤。
③M成分：血清IgG>35g/L；IgA>20g/L；尿本周蛋白>1g/24h。
3)次要诊断指标
①骨髓中浆细胞增多10%～30%。
②M成分存在但水平低于主要诊断指标。
③有溶骨性病变。
④正常免疫球蛋白减少(正常<50%)：IgG<6g/L；IgA (2)WHO同时还制订了冒烟型骨髓瘤(smoldering myeloma，SMlM)和惰性骨髓瘤(indolent myeloma，IMM)的诊断标准。 1)WHO诊断SMM标准 ①血清M蛋白水平达到诊断MM水平。 ②骨髓中浆细胞10%～30%。 ③无溶骨性病变。 ④无骨髓瘤相关症状。 2)WHO诊断IMM标准 ①骨髓中浆细胞>30%或活检证实为浆细胞瘤。 ②血清M蛋白IgG<70g/L或IgA<50g/L。 ③溶骨性病变≤3处且无压缩性骨折。 ④血红蛋白、血钙、肌酐水平正常。 ⑤无感染。 (3)MM临床分期标准：临床分期反映MM病程早晚和肿瘤负荷，与治疗及预后有关，故当MM的诊断确定之后，应进一步明确患者的临床分期。自20世纪70年代以来临床上广泛采用的Durie和Salmon分期标准目前仍在沿用(表5—10)。 表5—10 Durie—Salmon分期标准 近年来，影像学有了长足进步，MRI、PET、PET—CT在检测骨质病变上远较普通X线片敏感。因此，Durie在原来Durie—Salmon分期标准上加入了上述影像学检查，制订了Dutie—Salmon Plus分期标准并发表于2006年(表5—11)。 表5—11 Durie—Salmon Plus分期标准 (4)近年来众多研究证明β微球蛋白(β—m)和白蛋白水平对MM的临床分期和预后有关键意义。 国际骨髓瘤基金会(international myeloma Foundation)25位专家根据对10750例患者资料的荟萃分析，于2005年提出了最新MM国际分期标准(ISS)。 Ⅰ期：β微球蛋白<3.5mg/L，白蛋白>3.5g/L。 Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间。 Ⅲ期：β微球蛋白>5.5mg/L。 (六)鉴别诊断 1.MM是最易被误诊的疾病之一，据国内研究发现误诊率高达60%以上。其原因有3种：①缺乏有关MM的专业知识或缺乏对MM的謦惕性；②MM的临床表现多样而不具特异性；③缺乏实验室检查设备(如蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量等)。其中第一条原因最关键。遇到可疑病例，做蛋白电泳、骨髓穿刺，则可避免误诊或漏诊。 2.老年患者发生原因不明的反复肺部感染，或有不明原因的红细胞沉降率增快，或正常多克隆免疫球蛋白减少，应进行有关MM的检查，肯定或排除MM，避免漏诊。 3.损害是MM的重要临床表现之一。不少患者因水肿、蛋白尿就医。若临诊医师对MM缺乏警惕，则在检查肾功能及尿常规后，极易误诊为“肾炎”。若临诊医师对MM有所认识，考虑到MM常有肾脏损害(即“骨髓瘤肾”)，进行必要检查，当可避免误诊。 4.需和MM骨质破坏鉴别的疾病是骨转移癌、骨结核及甲状旁腺功能亢进。X线检查上，甲状旁腺功能亢进的骨质改变常有纤维性囊性骨炎特点，胸椎、腰椎骨结核常有椎旁脓肿形成的特点，骨转移癌常不具有MM穿孔样骨质破坏特点，可资鉴别。但要肯定诊断，仍需作骨髓穿刺或活检、蛋白电泳、免疫电泳等检查。 5.单克隆免疫球蛋白虽是MM的主要特征之一，但也可出现于其他疾病。目前已知淋巴细胞增殖性疾患(淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等)、某些肿瘤(如垂体瘤、子宫肌瘤、肾癌等)也可伴发单克隆免疫球蛋白血症。此外，在老年人中，发生意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。因此，除单克隆免疫球蛋白外，还需发现骨髓中有骨髓瘤细胞，方可排除其他疾病而诊断MM。 (七)评价 1.关于诊断标准 国内诊断标准与WHO诊断标准基本一致，只是根据国内专家的经验，不仅要求骨髓中浆细胞数量，而且强调浆细胞质量，即出现原、幼浆细胞对诊断的重要意义。 2.关于分期标准 Durie—Salmon分期标准已应用了30余年，对临床治疗和预后判断确有帮助。DurieSalmon Plus分期标准要求有高级医疗设备(MRI、PET、PET—CT)，且花费较大，若无条件，仍可沿用原Durie—Salmon分期标准。国际分期标准(ISS)采用了与Durie—Salmon分期标准完全不同的分期指标。两种分期标准中哪种更符合临床实际情况，有待今后更多临床实践证明。
