获得性凝血功能异常

获得性凝血异常往往伴发于多种疾病，与遗传性凝血因子缺乏不同的特点是，常涉及多个凝血因子缺乏(少数获得性单一凝血因子缺乏)。患者既往无出血史，多无家族史，临床除出血外还有原发疾病表现，出血随原发病治疗有效而止。其主要原因有：

1.凝血因子产生不足 严重肝脏疾病引起凝血因子合成障碍；维生素K缺乏影响依赖维生素K凝血因子的正常生成。

2.凝血因子消耗过多 DIC，原发性纤维蛋白(原)溶解。

3.循环中出现病理性凝血抑制物 肝素样抗凝物质、狼疮抗凝物。

(一)依赖维生素K的凝血因子缺乏

1.概述 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需维生素K作为辅酶在肝脏中催化羧基化反应，合成具有凝血功能的因子。维生素K缺乏形成无羧基化异常的依赖维生素K的凝血因子(PIVKA)，引起临床出血症状。其病因有：

(1)合成障碍肝脏疾病时维生素K代谢、利用障碍，肝细胞不能合成正常的依赖维生素K的凝血因子。

(2)吸收不良肠炎，脂肪泻，肠瘘，肠道手术，维生素K吸收障碍。胆管梗阻使胆盐缺乏、维生素K产生缺乏。

(3)药物维生素K拮抗剂(香豆素类口服抗凝剂)竞争性影响维生素K的代谢。长期口服广谱抗生素使肠道菌群失调，维生素K合成障碍。

(4)食物中维生素K摄入不足。

(5)新生儿、早产儿维生素K合成、储存少，人乳、牛乳中维生素K含量低。母亲妊娠期服用香豆素类抗凝药。

2.临床表现

(1)皮肤、黏膜出血，鼻出血，牙龈出血，皮肤淤点、淤斑，术后出血不止。

(2)内脏出血，血尿，黑便，月经过多。肌肉与关节出血少见。

(3)新生儿多于产后2～3日自发性出血，迟发性出血可于产后1个月发生。主要表现为脐带、消化道出血，严重者广泛内脏、颅内出血，也可发生大的肌肉出血。

3.诊断要点

(1)有上述引起维生素K缺乏的病因。

(2)出血症状。

(3)实验室检查

1)凝血酶原时问(PT)延长，可被正常血浆纠正。

2)活化部分凝血活酶时问(APTT)可延长，凝血酶时问(TT)正常。

3)血浆因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低。

4)血浆维生素K浓度降低。

(4)维生素K治疗有效。

(二)抗凝物质增加

循环中病理性抗凝物质是指直接抑制某一特异性凝血因子或其凝血反应的获得性凝血因子抑制物，属免疫球蛋白。临床引起出血最常见的抑制物是因子Ⅷ抑制物，因子Ⅺ、Ⅸ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅱ与VWF抑制物也有报道。

1.获得性因子Ⅷ抑制物(抗因子Ⅷ抗体)

(1)概述：血友病A患者替代治疗后产生的特异性抑制或灭活因子Ⅷ促凝活性的抗体，为同种(异体)抗体。非血友病A患者产生的抗因子Ⅷ抗体为自身抗体，可伴有自身免疫性疾病如SLE、类风湿性关节炎等。此外，药物(青霉素，磺胺，氯霉素等)、恶性肿瘤、支气管哮喘、皮肤病、妊娠或分娩后甚至健康老人也可产生。此类抗体可自行消失。

(2)临床表现

1)血友病A：患者以肌肉、关节、深部组织、内脏自发性出血为特点，反复关节出血可造成关节畸形。

2)非血友病A：患者的出血表现类似血友病A，可有肌肉血肿，泌尿道、胃肠道出血，月经过多，甚至颅内出血，但关节畸形少见。

(3)诊断要点

1)血友病A：患者的出血症状突然加重，频率增加，对以往的替代治疗无效。

2)非血友病A：患者突然自发性出血，出血表现类似血友病A，关节畸形少见。

3)实验室检查

①筛选试验：APTT延长且不能被正常血浆纠正，且FⅧ∶C随孵育时间呈进行性下降。

②FⅧ抑制物测定(Bethesda法或Oxford法)：患者血浆与正常血浆孵育2小时后测血浆中剩余的FⅧ∶C活性，能使标准FⅧ灭活50%为一个Bethesda单位(BU)。

2.获得性因子Ⅸ或其他凝血因子抑制物(抗因子Ⅸ抗体或抗其他凝血因子抗体)

血友病B患者在多次输注因子Ⅸ后可产生抗因子Ⅸ抗体，非血友病B伴自身免疫抑制患者也可产生获得性因子Ⅸ抑制物，主要见于SLE患者及妊娠妇女。获得性因子Ⅸ抑制物比获得性因子Ⅷ抑制物少见，临床表现相似。治疗上以补充大剂量因子Ⅸ及应用免疫抑制剂为主。其他凝血因子抑制物在临床上罕见。

(三)肝素及肝素样抗凝物质增多

1.概述 肝素及肝素样抗凝物质可抑制凝血活酶和凝血酶的生成而导致凝血障碍，并可影响血小板的黏附与聚集功能而引起出血。体内产生获得性肝素及肝素样抗凝物质的原因有药物(肝素过量)、严重肝脏病、流行性出血热、急性白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、DIC、SLE。

2.临床表现 皮肤、黏膜淤点、淤斑，牙龈出血，鼻出血，注射部位、伤口出血不止。少数血尿、消化道出血，肌肉血肿、关节腔出血少见，严重者颅内出血。

3.诊断要点

(1)有引起肝素及肝素样抗凝物质增多的病因。

(2)有上述出血表现。

(3)实验室检查

①APTT、PT、TT均延长且不能被正常血浆纠正，但TT可被甲苯胺蓝或鱼精蛋白纠正(缩短5秒以上)。

②爬虫酶时间正常。

③血浆肝素含量增高。

④血小板数量正常或轻度降低，黏附和聚集功能降低。

(四)抗磷脂(血栓)综合征

1.概述 抗磷脂抗体(APA)包括狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(aCL)，是一组针对磷脂的抗体，通过识别其不同的靶抗原(β糖蛋白Ⅰ、凝血酶原等)与各种磷脂蛋白质复合物结合。由于凝血与抗凝过程均依赖磷脂的参与，因此APA既可抑制凝血，又可抑制抗凝过程。LA在体外实验中表现为依赖磷脂的凝血时间延长，但在体内并不直接抑制血浆中特异的凝血因子，因此LA阳性患者临床很少表现为出血。多数患者表现为血栓倾向，提示体内促凝作用占优势。Annexin V通过在磷脂表面聚集形成保护膜，阻止磷脂参与凝血反应而起抗凝作用。Annexin V主要存在于胎盘内，APA抑制其发挥抗凝作用，故造成胎盘微血栓或梗死、胎盘供血不足，引起妊娠异常。由APA引起的一组以动/静脉血栓栓塞性疾病、习惯性流产、血小板减少为主要临床表现的综合征，且伴持续性APA阳性称为抗磷脂(血栓)综合征(APS)。

(1)原发性：无明确自身免疫性疾病的原因。

(2)继发性：可见于SLE和其他自身免疫性疾病、肿瘤、淋巴增生性疾病等。5%～100%的健康人抗体阳性，但是暂时的，滴度低，一般不引起血栓。

2.临床表现

(1)原发疾病的表现。

(2)出血很少发生，占1%～10%，为皮肤、黏膜出血，主要由于血小板减少、低凝血酶原血症所致。

(3)血栓绝大多数表现为血栓倾向，体内各器官、各级动/静脉血管内血栓形成引起相应的症状。

1)静脉血栓：布加综合征、门脉高压、急腹症、蛋白尿、失明、皮肤坏疽、网状青斑。

2)动脉血栓：肺动脉高压、脑卒中、心肌梗死、肠梗阻、失明。

(4)习惯性流产多发生于中晚期妊娠，胎儿宫内发育迟缓，死胎和早产。

(5)可伴血小板减少。

(6)其他神经系统病变(脑卒中)，皮肤病变(坏疽)等。

3.诊断要点 至少具备下列一项临床和一项实验室指标。

(1)临床指标

1)血管栓塞：经影像学、多普勒超声或组织病理学证实的动、静脉血栓。

2)妊娠疾病：①不能解释的连续3次以上流产；②一次以上不能解释的形态无异常的死胎；③一次以上由于严重先兆子痫或胎盘供血不足、形态正常的早产儿。

(2)实验室标准

1)aCL(ELISA或RIA)：中高滴度ACA(IgG或IgM，依赖β—GPⅠ)阳性。

2)LA检测按如下步骤进行：

①筛选试验：依赖磷脂的凝血筛选试验延长(KCT、dRVVT、daPTT、稀释的凝血酶原时间dPT和textarin时间)，至少应采用两种不同敏感性的筛选试验。

②混合试验：加入正常混合的乏血小板血浆不能纠正。

③确诊试验：加入外源磷脂能缩短或纠正延长的筛选试验。

④排除其他抗凝物质：如FⅧ抑制物和肝素样物质，极少数患者LA与特异性凝血抑制物同时存在。

3)抗β糖蛋白Ⅰ抗体阳性：至少间隔2个月，2次检测均阳性才能诊断。

4.分型

(1)Ⅰ型：以深静脉血栓为主，包括上下肢、下腔、肠系膜、肝门、肾静脉血栓和肺梗死。

(2)Ⅱ型：以动脉血栓为主，包括冠状动脉、外周动脉、主动脉、颈动脉血栓。

(3)Ⅲ型：脑血管和视网膜动、静脉血栓。

(4)Ⅳ型：以上3型混合。

(5)Ⅴ型：胎盘血管血栓引起的流产，又称“胎儿流产综合征”。

(6)恶性(灾难性)：以数日、数周内广泛多脏器血栓引起多脏器功能衰竭为特征，病情危重，可迅速发生精神症状，死亡率大于50%。往往由于停抗凝药、手术或感染而引起。