粒细胞减少症

一、概述

成人外周血白细胞<4×10/L，称为白细胞减少症，真正有临床意义的是中性粒细胞减少，简称粒细胞减少症，临床更常见。目前将中性粒细胞绝对数(ANC)<1.5×10/L，定义为粒细胞减少症，其中重度者，即ANC<0.5×10/L者，命名为粒细胞缺乏症(agranulocytosis)。

多数粒细胞减少症并非一种独立的疾病，而仅是一种血液学异常，为药物所引起的免疫变态反应，可见于数十种以上的疾病。因为其极易并发感染，甚至因严重感染而致命，早期报道死亡率较高，达20%～40%，近年的死亡率已降至0%～10%。

1902年Brown和Ophuls最早注意到粒细胞减少症；1907年Turk首先进行病例报道；1922年Werner Schultz报道1例严重粒细胞减少症，因败血症迅速致死的病例，此后逐渐引起临床关注。粒细胞减少症分为原发和继发两大类，前者较少见，属先天性遗传疾病，而后者十分常见。

二、病因和发病机理

(一)继发性粒细胞减少症

1.感染 是粒细胞减少症的第一位原因，以病毒最多见。

(1)可能机理：①粒细胞再分布(转入边缘池)；②粒细胞被补体激活而聚集黏附；③粒细胞被循环内产生的抗体破坏。

(2)由细菌、真菌、立克次体及原虫感染引起的粒细胞减少，程度重于病毒感染，机理为：①病原菌毒素直接抑制骨髓造血，或介导髓系造血生长因子减少，致粒细胞减少；②粒细胞被释放至循环，耗尽骨髓的粒细胞储备；③粒细胞转移至感染部位，随之破坏。总之，粒细胞生成减少，破坏增多。

2.药物 药物诱发的粒细胞减少症是继发性粒细胞减少症的第二位原因。据国际再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症研究组调查，每年发病率为0.34/10万，老年人及女性较多见。常见药物有镇痛抗炎药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗甲状腺药、抗生素、抗组胺药、心血管药、重金属及抗肿瘤药。

免疫介导：通常和药物剂量无关，主要取决于个体的特异素质。药物作为半抗原和粒细胞膜蛋白结合成全抗原，或药物和血浆蛋白结合成抗原，诱发机体产生抗粒细胞抗体，分别和抗原结合，或吸附于粒细胞表面，经激活补体致粒细胞溶解、破坏，药物损伤粒细胞膜，改变其抗原性，诱发生成自身抗体，破坏致敏的粒细胞；抗肿瘤药物经细胞毒效应，或抗代谢作用直接损伤骨髓粒系造血，也常累及红系及巨核系，且和剂量呈正相关。

3.免疫 体内存在特异性抗粒细胞抗体，和粒细胞结合后在脾内扣留、破坏，或激活补体，介导粒细胞溶解。此和体内存在的抗红细胞、抗血小板抗体致溶血及血小板减少的机理相似。

妊娠时母亲和胎儿粒细胞抗原不一致，前者产生的抗胎儿粒细胞抗体穿过胎盘致敏胎儿粒细胞，出生后即发新生儿粒细胞减少症，常合并感染，严重者致死。

慢性自身免疫性粒细胞减少症可发生于各年龄段，病程可长可短，可为单纯粒细胞减少，也可为其他自身免疫病的一部分，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、Wegener肉芽肿、干燥综合征、自身免疫性肝炎等。通常粒细胞减少属轻、中度，较少或仅合并轻度感染。

4.接触异物表面 血液接触各种人工膜，如血液透析、心肺旁路、血浆或血细胞置换、体外循环等。其中少数患者可因激活补体(经典型的Ca、Ca途径)，促使粒细胞聚集及黏附于血管内皮表面，最常见于肺，产生粒细胞减少，并有肺受损的相应表现。

5.脾功能亢进 各种原因的脾明显肿大而伴发的脾功能亢进，均可造成血细胞包括粒细胞，在脾内扣留及破坏，导致粒细胞减少。常同时伴血小板减少，甚至贫血。类风湿关节炎伴发的Feley综合征引起的粒细胞减少，除有免疫介导机理外，脾肿大也为病理机理之一。

6.粒细胞生成障碍 骨髓原发肿瘤(白血病、骨髓瘤、恶性组织细胞病等)、骨髓转移瘤(各种实体瘤，包括淋巴瘤)及骨髓免疫异常(再生障碍性贫血)时，在直接损伤骨髓的正常髓系祖细胞，致粒细胞减少，也累及红系及巨核系造血，故常伴贫血及血小板减少。

7.营养缺乏 饥饿、神经性厌食、消瘦、恶病质致体内蛋白质消耗，偶可引起造血原材料缺乏及血细胞减少，有时表现为单纯粒细胞减少。叶酸和维生素B摄入不足，或吸收障碍致核酸代谢辅因子缺乏，造成巨细胞性贫血，常伴粒细胞减少。

8.假性粒细胞减少 自动血细胞计数仪失灵、血标本放置时间过长再监测、高球蛋白血症或使用某些抗凝药，致中性粒细胞聚集，均可造成粒细胞减少的假象，但临床少见。

(二)先天性粒细胞减少症

通过常染色体显性或隐性遗传发病，在婴儿期甚至在新生儿期即因反复感染而被发现。

1.周期性粒细胞减少症 呈散发或家族性发病，为常染色体显性遗传。3/4病例发作周期为(21±3)日，粒细胞减少的持续时间为3～10日。多数患者粒细胞呈中、轻度减少，故仅并发轻度皮肤或口腔黏膜感染。因此常长期存活，仅少数患者粒细胞减少持续时间较长，可并发严重的感染。少部分患者经长期随诊后发现周期性逐渐不甚明显，转为慢性粒细胞减少症，且外周血单核细胞、嗜酸细胞、血小板及网织红细胞也同步呈周期性改变，但仅波动于正常值及升高值之间，一般称为周期性造血。骨髓粒系祖细胞和粒细胞呈周期性缺乏，或成熟障碍，其发生及恢复均先于外周血。

本病周期性造血衰竭的机理未明，但病变似乎在多能造血干细胞水平，可能由于造血祖细胞对造血生长因子反应性降低所致。有报道1例本病患者的骨髓，移植给其患急性淋巴细胞白血病患者的同胞，移植后受者也发生了周期性粒细胞减少症。

2.慢性良性粒细胞减少症 有家族性和非家族性两种类型，前者呈常染色体显性遗传，儿童多见，后者见于各年龄段。患者粒细胞中度或重度减少，但多数不并发感染，或仅有轻度的皮肤或口腔感染。骨髓显示粒系细胞成熟障碍，还伴释放障碍。非家族患者有时可检出粒细胞抗体，或出现骨髓巨噬细胞吞噬粒细胞的现象，故可能有多种发病机理。

3.特发性慢性严重粒细胞减少症 多见于大龄儿童及成人，外周血ANC<0.2×10/L，骨髓粒系增生低下，且有成熟障碍，常伴各种感染。部分患者由慢性良性粒细胞减少症发展而来，但多无家族史。

4.严重先天性粒细胞减少症 又称Kostmann综合征，为常染色体隐性遗传，外周血ANC常<0.2×10/L，故出生后3个月内无1例外均先后发生感染，严重者可致死。G—CSF和G—CSF受体结合后的传导途径功能异常，致粒细胞无法成熟，为可能的发病机理，但大剂量(正常剂量的2～3倍)治疗仍有效。

此外，多种罕见的遗传性疾病均可伴发粒细胞减少。如X性联无丙种球蛋白血症、高IgM综合征、Schnachman综合征、软骨毛发发育不良症、先天性角化不良症、Barth综合征、Chediak—Hignchi综合征、Lazy白细胞综合征，以及几种先天性代谢病，如糖原累积症(Ⅰb型)、丙酸血症、甲丙二酸血症、异戊酸血症等，但均罕见。

三、分类

1.白细胞减少症 外周血白细胞数<4×10/L，儿童则参考不同年龄的正常值确定。

2.粒细胞减少症 外周血ANC<1.5×10/L。

3.粒细胞缺乏症 外周血ANC<0.5×10/L。

总之，确定上述诊断后，还需按各种原发病的诊断标准，检出原发病。并发感染者，则按各种感染的诊断标准明确。

四、临床表现

粒细胞减少症是一种血液学异常，如未合并感染，则无临床表现。如长期粒细胞减少，部分患者可主诉乏力、困倦。一旦合并感染，则依感染部位不同，出现相应的症状和体征。

粒细胞缺乏症常急骤起病，患者均有寒战、高热，口腔最易并发严重感染，表现为坏死性溃疡，常被灰白色或黑色伪膜覆盖，软腭或咽弓可因坏死而穿孔，即所谓的走马疳。会阴区感染是仅次于口腔的易发部位，直肠、肛周及阴道均可发生坏死性溃疡。若感染不及时治疗，极易快速扩散，进展为败血症，病死率很高。

五、诊断方法

1.病史

(1)近期有无感染史。

(2)病前有无药物应用史。

(3)以往有无自身免疫疾病史。

(4)何时始发，是否自幼发病。

(5)家族中有无类似患者。

(6)是否反复发作，有无规律性周期。

(7)每次感染发作的严重程度。

(8)有无血液接触异物表面史。

2.体征 注意诱发本病的阳性体征。如脾明显增大，则考虑是否为脾功能亢进，是否为血液系统恶性病；如淋巴结明显增大，则要考虑血液系统恶性病，或已有转移的实体瘤；如有皮肤、毛发及关节异常，则要考虑有无自身免疫性疾病。

3.实验室检查

(1)血常规：血细胞计数通常显示白细胞数减少，分类中粒细胞明显减少，而淋巴细胞相对增多。如能进行显微镜直接观察，则更可靠正确。少数患者可伴贫血和(或)血小板减少。

(2)骨髓象：骨髓增生大多在正常范围内，但粒系增生常减低，伴成熟障碍，即中、晚幼粒以下的中性粒细胞减少。红系及巨核系基本正常。

(3)原发病相应的实验室检查：最常见的病毒感染应检测有关病毒的抗原和(或)抗体。细菌、真菌感染者应取感染灶分泌物培养及血培养，真菌感染的感染灶分泌物涂片检查也有重要价值。感染灶的影像学检查可定位诊断及帮助定型。恶性肿瘤患者经影像学检查可明确部位，病理或细胞学检查可确诊。血液系统疾病患者的血象及骨髓象检查，则有助于诊断。自身免疫性疾病患者进行自身抗体检测是确诊的关键。由粒细胞减少所并发的感染，也需选用上述实验室检查方法确定。

(4)骨髓活检：对骨髓纤维化、骨髓转移癌、淋巴瘤等有价值，骨髓检查有助于排除MDS。

(5)骨髓培养：体外CFU—GM、集落培养，可了解骨髓增生活性、骨髓中粒细胞贮备，有助于鉴别药物直接毒性作用或是免疫因素抑制粒细胞生成。

六、鉴别诊断

1.继发性粒细胞缺乏症的病因鉴别 前述8大类原因，根据病史及临床表现一般不难鉴别。但药物诱发者要确定为何种药物较难，因为患者可能同时或先后使用多种药物。

2.各种先天性粒细胞减少症的鉴别 根据粒细胞减少的程度，可确定为良性或严重性粒细胞减少。周期性规律发作者，最易明确诊断。各种综合征伴发的粒细胞减少，则根据各自临床特点及实验室检查结果区分。此外，发病年龄对诊断也有意义。

3.粒细胞减少并发感染与感染诱发的粒细胞减少的鉴别 非感染原因引发的粒细胞减少症，其粒细胞减少发生在前，而感染在后。感染诱发的粒细胞减少，则反之；且前者如并发感染大多还有明确原发病。

4.粒细胞缺乏症恢复期和急性白血病鉴别 粒细胞缺乏症恢复期患者，主要是骨髓象(也可累及血象)出现粒系早期细胞，包括原始及早幼粒细胞超过30%，酷似急性髓细胞白血病。鉴别点：①前者有粒细胞缺乏症的病史及原发病及用药史；②无淋巴结、肝、脾肿大等白血病浸润的体征；③通常无贫血和血小板减少；④短期动态观察，骨髓及外周血早期粒系细胞逐渐减少及消失。

5.再生障碍性贫血 根据病史、体征，还有贫血和血小板减少，特别是一般无肝脾肿大、淋巴结肿大及骨髓活检，可与之鉴别。

6.慢性特发性中性粒细胞减少与MDS的鉴别 后者脾脏肿大，其他系造血细胞异常如贫血、淋巴细胞减少、血小板减少、非典型造血细胞、染色体异常，提示MDS可能，尤其年龄大的患者。