血友病

(一)概述

血友病是一组先天性、遗传性凝血因子缺乏而致凝血功能障碍的出血性疾病，呈X染色体隐性遗传。

(二)发病机理

1.人们曾认为血友病患者均为男性，女性仅是携带者。此观点已证明不正确，自20世纪60年代起文献中已不断有女性血友病A的报道。最初人们认为纯合子携带者才可能发病，现在看来此观点也不正确。研究发现，纯合子只占女性血友病A患者的少部分，大多女性患者为杂合子。女性杂合子发病的机理基于单个活性X染色体假说。根据这个假说，女性的两条X染色体中通过随机灭活，仅一条保持活性。血友病携带者是一个基因嵌合体，具有正常X染色体活性和含血友病X染色体活性的两类细胞。一般情况下，这两类细胞是均等的，因此，携带者的因子Ⅷ活性为正常水平的50%左右。但如果出现X染色体不均衡灭活，致使多数细胞含血友病X染色体活性，因子Ⅷ水平就可低于40%，此时可出现血友病的临床表现，但大多为轻型血友病。

2.虽然阳性家族史有助于诊断，但根据国内外的调查，无家族史的血友病A患者高达50%以上。因此，无家族史不能排除诊断。以往认为无家族史的患者主要是由于个体的基因突变而患病，但现在认为相当一部分所谓家族史阴性是由于家族中其他患者出血症状不明显和检测有误等原因造成的。实际上，因自发突变的血友病A患者只有15%左右。

3.根据凝血因子活性将血友病分为轻型、中型、重型及亚临床型对指导临床治疗有一定意义。但临床上却可见到出血表现与凝血因子活性不符的情况。国外文献中有血友病与抗活化的蛋白C症并存的报道，后者使机体呈高凝倾向。这提醒我们，当遇到凝血因子活性较低而出血倾向不明显的血友病患者时，应注意除外是否合并抗凝机理的先天性缺陷。

(三)分类

1.血友病A(hemophilia A) 为经典的血友病，即遗传性因子Ⅷ缺乏症，又称遗传性抗血友病球蛋白(antihemophilic globulin，AHG)缺乏症，约占血友病的80%。

2.血友病B 即遗传性因子Ⅸ缺乏症，又称血浆凝血活酶成分(plasma thromboplastin component，PTC)缺乏症或Christmas病。

(四)临床表现

血友病A和血友病B从临床表现上难以区分。血友病的临床特点是反复发生的异常出血，常见的出血部位有关节、肌肉、皮肤、消化道、泌尿系统等。出血可以自幼开始，其诱因可为轻微的外伤、小手术及注射等，也可为自发性出血。

关节腔出血是血友病最具特点的表现及致残的主要原因。在严重的血友病患者中关节腔出血的发生率为70%～80%，其受累关节依次为膝、肘、踝、肩、腕、髋等关节，小关节较少受累。反复关节腔出血可引起慢性滑膜炎，逐步侵蚀关节软骨及骨结构，最终导致关节畸形、关节强直而致残。

肌肉出血是血友病的另一特征性表现，见于75%的严重血友病患者，常见受累肌肉依次为腓肠肌、股四头肌、臀肌、前臂肌、腰大肌等。出血常引起肌肉肿痛，大的血肿可压迫周围血管、神经、及邻近的组织、器官，引起相应的压迫症状。颈部、咽喉部的血肿可能迅速引起气道压迫引起窒息。反复、大量肌肉出血可引起肌肉周围软组织囊性肿胀，形成所谓的血友病性假瘤。

皮肤、黏膜出血多出现于轻微创伤或拔牙等小手术后，严重时可表现为持续渗血不止。内脏出血可见于消化道、泌尿道及神经系统。颅内出血仍是血友病患者的主要致残和致死的原因。

(五)诊断

1.病史 自幼反复出血是血友病的特征，应注意了解初次发病的时间、反复出血的部位及出血的诱发因素。患者多有家族史，应详细了解家族成员患病情况，分析遗传规律。

2.体格检查 重点检查有无皮肤出血、肌肉血肿、关节肿胀、活动受限及畸形。

3.实验室检查

(1)血小板计数通常正常，是否合并贫血取决于出血的严重程度和频度。出血时间(BT)、凝血酶原时间(PT)正常。

(2)血管性血友病因子抗原(vWF∶Ag)正常。

(3)重型患者凝血时间(试管法)延长，轻型、中型患者可正常。试管法凝血时间的敏感性仅为APTT的10%～15%，不适宜于做血友病的初筛试验。即使以APTT作为初筛试验，亚临床型和轻型患者也可能被漏诊。

(4)活化的部分凝血活酶时间(APTT)大多延长且可被正常人混合血浆纠正。正常人吸附血浆可以纠正血友病A患者延长的APTT，但不能纠正血友病B患者的APTT；正常人血清能够纠正血友病B患者的APTT，但不能纠正血友病A患者的APTT。通过因子Ⅷ或因子Ⅸ抗原及活性的测定可进一步明确诊断并对其严重度进行分型。各实验室必须建立自己的APTT正常参考值标准，因为在不同试验条件下，如试剂、仪器的不同，APTT的正常参考值范围可以不同。另外，目前APTT试剂的种类已不止一种，有些对检测抗磷脂抗体较为敏感，有些更适宜检测凝血因子缺乏，在选用时应予以注意。基于同样道理，在换用不同厂家的试剂时需重新建立正常参考值。

(5)凝血因子活性测定是血友病确诊和分型的主要依据。在目前情况下，不宜仅凭APTT及纠正试验诊断血友病。有条件的地方，还应同时进行凝血因子抗原测定。

(6)在预防重于治疗的今天，应重视携带者的诊断和产前诊断，这是优生优育，提高人口质量的需要。以往根据凝血因子活性来推断携带者的方法很不可靠，因为正常低水平与携带者两者的因子水平之间有明显重叠。但如果取一份血，同时测定因子Ⅷ抗原和vWF抗原并计算两者的比值，两者之间的重叠明显缩小。正常人的比值在0.74～2.2，而血友病携带者比值在0.18～0.9。用此方法可识别出90%左右的血友病A携带者，但仍有漏诊和误诊。应用基因诊断方法，诊断血友病携带者的淮确性大大提高。例如，应用基因限制性片段长度多态性(RFLP)分析可使血友病A携带者的诊断准确率接近100%。血友病的产前诊断可在怀孕的不同时期，分别通过采取绒毛、羊水或胎儿血，进行染色体分析、基因多态性分析及胎儿血凝血因子活性测定，以判断胎儿是否为患者或携带者。

(六)诊断标准

1.血友病A

(1)临床表现

1)男性患者，有或无家族史，有家族史者符合性连锁隐性遗传规律。女性纯合子型可发病，极少见。

2)关节、肌肉、深部组织出血，可自发，一般有行走过久、活动用力过强、手术(包括拔牙等小手术)史，关节反复出血引起关节畸形，深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。

(2)实验室检查

1)凝血时间(试管法)重型延长，中型可正常，轻型、亚临床型正常。

2)活化部分凝血活酶时间(APTT)，重型明显延长，能被正常新鲜及吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常。

3)血小板计数、出血时间、血块收缩正常。

4)凝血酶原时间(PT)正常。

5)因子Ⅷ促凝活性(FⅧ∶C)减少或极少。

6)血管性血友病因子抗原(vWF∶Ag)正常，Ⅷ∶C/vWF∶Ag明显降低。

(3)严重程度分型(表4—1)。

表4—1 血友病A分型

(4)排除因子Ⅷ抗体所致获得性血友病A(获得性因子Ⅷ缺乏症)。

2.血友病B

(1)临床表现：同血友病A。

(2)实验室检查

1)凝血时间、血小板计数、出血时间、血块收缩及PT同血友病A。

2)APTT延长，能被正常血清纠正，但不能被吸附血浆纠正，轻型可正常，亚临床型也正常。

3)血浆因子Ⅸ∶C测定减少或缺乏。

(七)鉴别诊断

1.其他遗传性凝血因子缺乏症 应与血友病相鉴别的其他遗传性凝血因子缺乏症有因子V、Ⅶ、Ⅺ、X缺乏症等。后者的遗传方式不同，APTT、PT及其纠正试验有助于鉴别，但确诊依赖于凝血因子的测定。

2.血管性血友病(vWD) vWD为常染色体隐性或显性遗传性疾病，因子Ⅷ∶C也可降低，但程度不如血友病A。另外，vWD的患者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、Ristocetin诱导的血小板聚集异常、血管性血友病因子(vWF)抗原减低或正常等，有助于两者的鉴别。

3.病理性抗凝物质 尤其应与自发性获得性因子Ⅷ抑制物相鉴别。后者的出血表现与血友病相似，但关节出血发生关节畸形者少见；男女均可发病；初次发作的年龄较大，多数在70岁以上；常伴发于结缔组织病、过敏性疾病、恶性肿瘤等疾病。