血栓性血小板减少性紫癜

(一)概述

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)为一罕见的微血管血栓—出血综合征，其主要特征有发热、血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统和肾脏受累等表现。

血栓性血小板减少性紫癜是一种弥散性血栓性微血管病。最初由Moschcowitz在1924年描述，临床上以典型的五联症为特征，即血小板减少，微血管病性溶血性贫血，多变的神经系统症状和体征，肾损害和发热。该病多见于30～40岁左右的成人，女性与男性的比例为2∶1。溶血尿毒症综合征(hemolytic uremic syndromes，HUS)也属血栓性微血管病的一种。临床上经常将伴有明显神经症状的成人血栓性微血管病称之为TTP；而将以肾损害为主的儿童型血管性微血管病称之为HUS。由于二者的发病机理基本相似，临床症状相互重叠，故统称为“TTP/HUS”。

(二)病因

本病的病因不明，可能与细菌、病毒感染、药物(环孢素、肝素、抗肿瘤药等)、妊娠、结缔组织病及恶性肿瘤等因素有关。

(三)发病机理

1.血管内皮细胞损伤 由于氧化应激，或免疫介导性刺激或感染、药物等因素使血管内皮细胞受损，血管内膜前列环素(PGI)生成降低；血管内膜的纤溶活性减弱；抗内皮细胞自身抗体中和血管内膜及血小板膜上的GPⅣ(CD)等因素，促进了血小板激活和血栓形成。

2.血小板聚集物质 在TTP患者的血清或血浆中，可发现一组血小板聚集诱导物质。①血小板聚集因子P(PAF P)：该物质分子量37000，可诱导血小板自动聚集，致聚效应不依赖于纤维蛋白原、Ca、vWF、ADP释放；②钙依赖性半胱氨酸蛋白酶(Calpain)：见于86%的急性未处理的TTP患者。该蛋白可以水解血管性血友病因子(vWF)和极大地增强vWF与自身的结合，增强ADP活化的血小板聚集。

3.vWF加工机理障碍 vWF在血浆中以分子量为50万～2000万的多聚体形式存在。生理情况下，vWF受到不同程度的蛋白水解。在TTP存在vWF—裂解蛋白酶缺陷，导致超常的大分子量vWF多聚体生成(ULvWF)。该物质具有高度的黏附能力，从而促使血小板在微循环内聚集“结块”。

(四)诊断标准

1.主要诊断标准

(1)血小板减少

1)血小板计数明显降低，血片中可见巨大血小板。

2)皮肤和(或)其他部位出血。

3)骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍。

4)血小板寿命缩短。

(2)微血管病性溶血性贫血(MAHA)

1)正细胞正色素性中、重度贫血。

2)血片中出现多量裂红细胞，小红细胞多见，有红细胞多染性，偶见有核红细胞。

3)网织红细胞计数明显升高。

4)骨髓红系高度增生，粒/红比值下降。

5)黄疸、高胆红素血症，以非结合型胆红素升高为主。

6)血浆结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少或测不出，乳酸脱氢酶明显升高，其酶谱显示LDH1、2、4、5增多。

7)深色尿、尿胆红素阴性。偶有高血红蛋白血症、血红蛋白尿症和含铁血黄素尿症。

以上1)、2)两项合称为TTP二联征。

(3)无明显原因可以解释上述二联征。

具备以上(1)～(3)三项者即可初步诊断。

2.其他诊断依据

(1)神经精神异常：可出现头痛、性格改变、精神错乱、神志异常、语言、感觉与运动障碍、抽搐、木僵、瘫痪、阳性病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征，局灶性损伤的表现少见。偶有报道出现视网膜脱离者。CT/MRI检查多无阳性发现。

(2)肾脏损害：表现为实验室检查异常，如蛋白尿、尿中出现红细胞、白细胞与管型、血尿素氮、肌酐升高等，严重者可见少尿、肾病综合征或肾衰竭。

(3)发热：多为低、中度，如有寒战、高热，常不支持特发性TTP的诊断，肾脏损害、发热与三联症同时存在称为TTP五联症。以同时存在的血细胞减少、MAHA与明显的肾脏损害为主要表现时，则更支持溶血尿毒症综合征(HUS)的诊断。

(4)消化系统症状：如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。

(5)软弱无力。

(6)辅助检查

1)血中vW因子裂解蛋白酶ADAMTS —13测定：TTP时常可升高，HUS时也可升高。

2)组织病理学检查：可作为诊断辅助条件，无特异性，阴性不能除外诊断，除非为了寻找原发性疾病，已极少应用。取材部位包括皮肤、齿龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾等。典型的TTP/HUS的异常表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性，并含vW因子，纤维蛋白/纤维蛋白原含量极微。此外尚有血管内皮增生、内皮下“透明样”物质沉积、小动脉周围同心性纤维化。栓塞局部可坏死，一般无炎性反应。

3)凝血象：有条件时应争取检查以助诊断。TTP/HUS时，PT、APTT、纤维蛋白原等应基本正常，D—二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶—抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物、血栓调节素等可轻度增高。

4)直接抗人球蛋白试验：最好每例均查，TTP/HUS时绝大多数应为阴性。

5)其他：有报道称，TTP/HUS时血浆中vW因子升高，可找到抗血小板抗体、抗C抗体、极大的vW因子多聚体与vW因子裂解蛋白酶抗体等，肝酶也可升高，疑为HUS时还应进行大肠杆菌的细菌学检查。

(五)临床表现

典型TTP的临床表现包括五联症，即微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状及体征、肾损害、发热。有研究表明仅40%的患者具有五联症特点；74%的患者具有贫血、血小板减少和神经系统症状(三联症)。除上述症状外，患者可具有非特异性症状如不适、虚弱。神经症状和出血症状为最常见的主诉。神经系统症状包括头痛、脑神经麻痹、位置觉丧失、失语、轻瘫、意识模糊、木僵、昏迷和抽搐。皮肤紫癜和视网膜出血是最常见的出血部位，也可表现有胃肠道、生殖泌尿道出血，50%患者有发热。肾脏表现有蛋白尿、血尿、轻度肾损害；其他表现如心传导异常、心肌梗死、胰腺炎性腹痛等；肠壁梗死也可出现，但发生率低。