异常血红蛋白病
一、概述
异常血红蛋白病是一种遗传性的珠蛋白链分子结构异常(包括珠蛋白链中单个或多个氨基酸被替代、氨基酸缺失或氨基酸增加等)的疾病。目前世界上发现并完成分子结构分析的异常血红蛋白病近600种，我国近80余种。
二、临床表现
1.不稳定性血红蛋白病 由于α或β珠蛋白链氨基酸组成改变，使血红蛋白分子结构不稳定而发生变性和沉淀，在红细胞内形成变性珠蛋白小体(Heinz小体)引起的溶血性贫血。
2.氧亲和力改变的血红蛋白病 又分氧亲和力增高(氧离解曲线左移)和氧亲和力减低(氧离解曲线右移)两种。前者是由于血红蛋白氨基酸组成改变的常染色体显性遗传病，临床表现主要是红细胞增多。
3.血红蛋白M病 为常染色体显性遗传病。由于珠蛋白链氨基酸组成改变导致高铁血红蛋白形成，又称血红蛋白M病(methemogolobin)。临床表现主要为发绀，部分患者可有轻度溶血性贫血。
4.镰状细胞综合征(血红蛋白S病) 临床上，镰状细胞综合征有3种表现形式：①镰状细胞贫血；②镰状细胞性状；③其他多聚性血红蛋白病，包括血红蛋白δ—β珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白C病及血红蛋白D病等。其中，以镰状细胞贫血的症状最为严重(HbS纯合子状态)，镰状细胞性状(杂合子状态)最轻。
三、诊断
(一)不稳定性血红蛋白病
1.病史
(1)幼年发病，贫血轻重不一，约1/4患者无明显症状。
(2)药物(氧化剂)史。
(3)溶血严重时可出现深色的尿。
2.体格检查 可有脾脏肿大。
3.实验室检查
(1)小细胞低色素性贫血，网织红细胞增多。
(2)骨髓增生活跃、红系细胞增生为主。
(3)间接胆红素增高。
(4)红细胞变性珠蛋白小体试验阳性。
(5)热不稳定(变性)试验及异丙醇试验阳性。
(6)肽链分析可确定诊断。
(二)氧亲和力增高的血红蛋白病
1.病史
(1)不一定都有家族史。
(2)临床症状不一定明显，可有头胀，头晕，头痛，失眠，肢体麻木。妊娠时可能发生流产或死胎。
2.体格检查 眼结膜、口唇、颜面及四肢末端充血。
3.实验室检查
(1)血红蛋白和红细胞增多。
(2)血红蛋白电泳异常，氧亲和力增高。
(三)血红蛋白M病
1.病史
(1)出生后就有发绀，可伴轻度溶血性贫血。
(2)药物(氧化剂)可使症状加重。
2.体格检查 发绀明显。
3.实验室检查
(1)可有红细胞增多。
(2)分光光度计上出现高铁血红蛋白增高。
(3)血红蛋白电泳证实有血红蛋白M。
(4)热不稳定试验及异丙醇试验阳性。
(5)亚甲蓝(美蓝)还原试验不变色。
(四)镰状细胞贫血
1.病史
(1)阳性家族史，幼年发病。
(2)贫血程度轻重不一，为溶血性。
(3)易发生感染、出血、器官功能衰竭、血栓形成和各种“镰状细胞危象”。
2.体格检查
(1)生长发育不良。
(2)贫血貌、黄疸、肝脾肿大。
(3)下肢皮肤慢性溃疡。
3.实验室检查
(1)贫血，网织红细胞增多。血涂片中可见镰形红细胞。
(2)间接胆红素增高。
(3)镰变试验阳性。
(4)血红蛋白电泳显示HbS。
四、诊断标准
1.不稳定性血红蛋白病
(1)慢性溶血性贫血，幼年发病。
(2)变性珠蛋白小体生成试验阳性。
(3)热不稳定试验及异丙醇试验阳性。
(4)血红蛋白电泳除外其他血红蛋白病。
2.氧亲和力增高的血红蛋白病
(1)阳性家族史。
(2)红细胞增多。
(3)血红蛋白电泳可见异常区带和血红蛋白氧亲和力增高。
3.血红蛋白M病
(1)阳性家族史。
(2)幼年时出现发绀。
(3)亚甲蓝(美蓝)还原试验不变色及血红蛋白电泳可见异常区带。
4.镰状细胞贫血
(1)阳性家族史。
(2)镰变试验阳性。
(3)血红蛋白电泳中可见HbS。
五、诊断评析
1.目前发现的异常血红蛋白病 多为杂合子和单个碱基突变，临床上多无明显症状，无需特殊治疗。仅1/3左右的患者在临床上产生不同程度的症状。在我国，这类患者多集中于广东省、广西壮族自治区沿海一带，国内其他地区医院缺乏有关的诊断条件，故怀疑此病时多转诊。但应熟悉异常血红蛋白病的临床表现及一般血常规，特别是血涂片红细胞形态的检查很重要，如有阳性家族史对诊断的帮助很大。
2.血红蛋白病的理想诊断方法 是做蛋白质的结构分析，检出氨基酸变异的性质及位置，可借此项技术在国内未普遍开展。仅用pH 8.5 TEB醋酸纤维薄膜电泳对某些静止型血红蛋白常不能检出。部分需用等电聚焦、聚丙烯酰凝胶电泳或高效液相色谱等技术(国外已普遍应用)。今后，随着DAN研究技术的发展，对此病的研究亦可采用人工合成的寡核苷酸探针及基因扩增技术。
3.其他注意事项 诊断不稳定血红蛋白的热变性试验易有假阳性，需做正常对照。
六、鉴别诊断
1.氧亲和力增高血红蛋白病与红细胞增多症相鉴别 家族史及血红蛋白电泳发现异常血红蛋白区带及氧离解曲线左移可证实。
2.血红蛋白M病出现发绀应与先天性心脏病及其他原因引起的高铁血红蛋白血症相鉴别 由家族史及血红蛋白光谱分析检查，除先天性心脏病的症状和体征外，血红蛋白电泳异常区带可证实。