糖尿病与脂代谢紊乱
一、概述
在2001年美国糖尿病学会年会上Banting奖获得者McGarry教授的大会报告题目为“在2型糖尿病发病中的脂肪酸代谢异常”，他提出脂代谢障碍为糖尿病及其并发症的原发病理生理改变，2型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常，甚至将2型糖尿病称为“糖脂病”。
糖尿病与动脉硬化的关系十分密切。糖尿病以糖代谢异常为主，糖尿病患者常常同时伴有血脂代谢紊乱。研究表明糖尿病患者发生动脉硬化性疾病的危险比非糖尿病患者高2～4倍，心脑血管疾病是糖尿病患者的主要死因。血脂异常对糖尿病患者发生大血管并发症，尤其是对冠心病有显著作用。
二、发病机制
糖尿病是一种内分泌及代谢障碍疾病，糖脂代谢紊乱为其重要特征。两者关系中，高糖血症为原发性改善，高脂血症为继发性改变，但两者之间也可以互相影响。
伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者血脂紊乱的特征为：甘油三酯(TG)水平增高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低、小而密的低密度脂蛋白胆固醇(SdLDL-C)水平增高，而总的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平则常常在“正常水平”，有时甚至比非糖尿病的普通人群水平还低。
1.高甘油三酯血症
(1)高甘油三酯血症：是2型糖尿病中最常见的血脂异常。血糖升高的程度和对高脂血症的遗传易感性都可能是决定血中甘油三酯(TG)水平的因素。TG升高的中心环节是胰岛素抵抗(IR)，IR时，血中游离脂肪酸(FFA)增多，进入肝脏的FFA也增多，使肝脏合成释放VLDL及胆固醇酯(FFA与胆固醇分子联合形成胆固醇酯)。
胆固醇酯浓度具有调节VLDL产生的作用，浓度高时，VLDL合成增加，同时富含TG脂蛋白，包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)及残粒蛋白等产生增多，另外IR时，脂蛋白脂酶(LPL)活性下降，使VLDL、TG清除率也下降。因为糖尿病患者，胰岛素抵抗和胰岛素相对或绝对缺乏共存，LPL的合成和分泌需依赖胰岛素的作用，故脂蛋白脂酶(LPL)活性可显著下降，而LPL是TG的水解酶，其活性下降使VLDL粒子清除障碍，同时VLDL的过剩使LPL结合位点饱和可进一步导致乳糜微粒聚集和餐后脂蛋白的清除减慢。上述因素共同作用导致高TG血症。由糖尿病引起的脂代谢异常一般TG的水平呈中等程度以下增高，常因胰岛素的使用或降糖药的治疗而减轻。
(2)肥胖：肥胖为脂肪细胞的体积增大和数量增多，脂肪组织已不止是一个具有储能和充填作用的结缔组织，而且是一个重要的内分泌器官，脂肪细胞可以分泌多种蛋白质因子和细胞因子，如瘦素(Leptin)，肿瘤坏死因子(TNFα)等。Leptin和TNFα都可促进脂肪细胞的分解和FFA的产生。肥大的脂肪细胞在形成胰岛素抵抗后。则对胰岛素产生的生理效应减低，抑制脂肪分解的作用下降，故高FFA不能被自身高胰岛素血症所抑制。同时，内脏脂肪所产生的FFA进入静脉后大量进入肝脏，可使肝脏利用其合成极低密度脂蛋白(VLDL)明显增多，进而造成高TG血症。
(3)遗传因素：在某些糖尿病患者中高TG血症的形成可能与遗传性的脂蛋白代谢紊乱有部分关系。例如遗传性的载脂蛋白(APO)Ｅ2纯合子有时会出现Ⅲ型高脂血症，杂合子LPL缺陷可能导致严重的高TG血症。由遗传缺陷引起的高TG血症，血中TG的水平非常高，而且不因血糖的下降显著改变血的TG水平。
2.低HDL-C HDL的主要作用是在APOA1和卵磷脂酰基转移酶(LCAT)等的作用下将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢(胆固醇的逆向转运)。TG增高时，经胆固醇酯酰基转运蛋白(CEPT)将HDL中的胆固醇转到VLDL的交换增加，促进了HDL的分解代谢。而非酯化的胆固醇向HDL转运的异常使HDL上的APOA1和APOA2分解加速，HDL降低。另外VLDL的清除障碍和LPL活性的降低也使HDL3向HDL2转换减少。2型糖尿病中APOA1分解速率增加是HDL-C下降的主要原因。高血糖时APOA1的糖化使HDL-C与HDL受体亲和力下降，可影响细胞内胆固醇流动。使用胰岛素或口服磺脲类药物治疗或体重下降后HDL-C水平可升高。
3.小而密的低密度脂蛋白胆固醇(SdLDL-C)水平增高 2型糖尿病时由于胰岛素抵抗，LDL的体积大小及密度的排列亦发生变化，表现为B亚型的增加。因这种B亚型含有较小而致密的LDL颗粒，且含TG的比例也增高。此时，依赖INS的脂蛋白脂酶活性降低，VLDL和TG的清除减少，尤其是在中、高度高血糖时，同时还可能呈现对LDL的清除缺陷。高TG和高VLDL水平刺激CETP活性，促进TG向ＬＤＬ转移，从而形成小而密的LDL。通常，APOB占LDL中蛋白质的97%左右，所以APOB水平常可以反映LDL的水平。由于LDL糖化可以减少LDL的分解代谢，而且APOB的糖化，使巨噬细胞摄取糖化LDL增多、胆固醇酯化作用，促使泡沫细胞形成，导致动脉壁的脂肪浸润，引起动脉粥样硬化。DM患者LDL糖化的程度与长期和中期的血糖、糖化血红蛋白等控制指标相关。
三、临床表现
血脂紊乱可在相当长时间无症状，主要临床表现有：
1.黄色瘤 有脂质在真皮内的沉积而形成。
2.动脉粥样硬化 是脂质在血管内沉积而形成，进一步导致冠心病、脑血管病和周围血管病。可有上述疾病的一系列临床表现。
四、检查
1.中国人的血清中血脂合适范围
(1)胆固醇(Tc)<5.20mmol/L，5.23～5.69mmol/L为边缘升高，>5.72mmol/L为升高。
(2)甘油三酯(TG)<1.70mmol/L，>1.70mmol/L为升高。
2.血清中脂蛋白合适范围：
(1)低密度脂蛋白(LDL-C)<3.12mmol/L，3.15～3.61mmol/L为边缘升高，>3.64mmol/L为升高。
(2)高密度脂蛋白(HDL-C)>1.04mmol/L，<0.91mmol/L为减低。
五、诊断与诊断标准
美国心脏病学会和美国糖尿病学会对于糖尿病患者血脂异常的诊断标准是一致的，见表16-4。
表16-4 2型糖尿病患者血脂按危险度分类
六、鉴别诊断
结合患者的典型病史、体征及实验室检查，糖尿病引起的脂代谢紊乱诊断容易确定。尚须注意除外其他可引起脂代谢紊乱的一些疾病，如甲状腺功能减低、肾病综合征、糖尿病、阻塞性肝脏疾病、胰腺炎、乙醇中毒等，某些药物如β受体阻滞剂和利尿剂、女性激素类避孕药亦引起血脂增高。另外，家族遗传、不良的个人生活习惯、饮食习惯也是发生高脂血症的常见原因。