糖尿病的皮肤并发症

一、概述

皮肤病变是糖尿病常见的并发症之一。病变范围广、种类多，可损害全身任何部位的皮肤，发生于糖尿病的各个时期。据报道，约30%的糖尿病患者合并皮肤损害。皮肤病变虽为糖尿病的并发症，亦可加重糖尿病的病情，甚至导致十分严重的后果。因此，积极控制糖尿病，降低皮肤病变的发生率，对提高糖尿病患者的生活质量有着非常重要的意义。

虽然糖尿病的皮肤改变是由糖尿病所致，但由于皮肤位于体表，有很好的直观性，加之有些糖尿病患者皮肤以外的早期症状并不太明显，因此皮肤病变就可能是糖尿病的先兆，常成为早期诊断的线索。因此，临床医师能准确地了解糖尿病的皮肤表现是非常重要的。

二、发病机制与分类

目前，大多数糖尿病性皮肤病变的发病机制尚不清楚，也没有统一的分类标准。近年来，大量的临床观察和研究表明，实际上大多数糖尿病患者都有不同程度或不同类型的皮肤改变，糖尿病皮肤病变是糖、脂肪和蛋白质的慢性代谢性紊乱及由此导致以微血管病变为主的多因素的病理过程，其发病可能与下述因素有关。

1.代谢紊乱 长期高血糖导致皮肤蛋白非酶糖基化，最终形成不可逆转的高级糖基化产物，一般认为上述物质是导致糖尿病患者的皮肤改变，如皮肤增厚和硬皮病样改变及关节活动受限形成的重要因素，包括胶原蛋白在内的结构蛋白非酶糖基化后失去可溶性并且不能够被降解。

胰岛素和脂蛋白脂酶的正常功能是极低密度脂蛋白正常产生和代谢所必需的，糖尿病是高甘油三酯血症最常见的原因。某些具有胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足的患者由于胰岛素依赖的脂蛋白脂酶活性减少，轻微的血糖增高都可使循环中乳糜微粒及极低密度脂蛋白增加，产生较持久的高脂血症，发生皮肤黄瘤或发疹性黄瘤；另一方面，具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症患者可发生黑棘皮病。

代谢性因素导致的皮肤病变有：

(1)结缔组织代谢障碍：①糖尿病性硬化症；②胶状粟粒疹；③淀粉样变性性苔癣；④黏液水肿性苔癣。

(2)脂肪代谢障碍：①糖尿病性黄瘤；②睑黄斑瘤；③胡萝卜素沉着症。

2.血管病变 多数糖尿病性皮肤病的发病机制与微血管病变和组织局部缺血有关。基础胰岛素水平的升高促进了脂肪合成，出现高脂蛋白血症，刺激血管壁平滑肌增殖，脂质沉积，导致动脉粥样硬化及周围动脉硬化。微血管病变表现为毛细血管基底膜增厚，内皮细胞增生，PAS阳性物质沉积，微循环障碍。组织缺氧使微血管病变随病情进展日趋严重，成为皮肤及多脏器损伤的病理基础。

血管性因素导致的皮肤病变有：①糖尿病性坏疽；②糖尿病性脂肪萎缩；③进行性脂肪萎缩；④糖尿病性脂质渐进性坏死；⑤糖尿病性皮肤潮红；⑥紫癜；⑦胫前色素沉着；⑧糖尿病性大疱病；⑨栓塞性动脉硬化症；⑩红斑坏死。

3.神经病变 糖尿病患者的皮肤病变受神经病变的影响。皮肤局部结构研究表明伴有神经病变的糖尿病患者局部皮肤感觉神经与正常对照比较明显减少。代谢因素导致皮肤神经功能障碍。另外，神经外膜微血管炎及非血管炎性浸润也可促发糖尿病性神经炎。越来越多的证据表明神经对正常的免疫功能和组织修复有重要作用，组织修复不良和感染可导致皮肤溃疡，难以愈合的溃疡是导致截肢的重要原因。

神经性因素导致的皮肤病变有：①糖尿病性无汗症；②糖尿病性神经性溃疡。

4.感染倾向 糖尿病患者由于代谢紊乱和糖尿病并发症，可明显地改变机体的防御能力，易发生感染。

感染性因素导致的皮肤病变有：①细菌感染；②真菌感染；③病毒感染。

5.糖尿病反应性皮肤病变 ①皮肤瘙痒症；②湿疹；③皮炎；④口角炎；⑤外阴炎；⑥阴道炎；⑦龟头炎；⑧肛门瘙痒；⑨女阴瘙痒。

三、常见的皮肤病变

1.糖尿病性皮肤潮红 由于微血管病变导致皮肤血管张力丧失，组织缺氧，微血管扩张。见于糖尿病未能控制的年轻患者，严重酸中毒时更为常见。表现为边界清楚的玫瑰红色斑，如并发黄变病，可表现为桃红和奶油色。多发于颜面，偶见于手、足、小腿。部分轻型或隐性糖尿病患者亦可见面部发红。电镜下小动脉、静脉或毛细血管内皮细胞增殖。电镜下可见基底膜上有玻璃状黏多糖沉积，PAS染色呈阳性反应。

2.栓塞性动脉硬化症 由于糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，糖尿病患者动脉血管壁发生粥样硬化，使血管狭窄、堵塞。受累血管多见于腔前、肠后及腓侧动脉。患者出现间歇性跛行，休息痛，夜间烧灼痛，下垂部位青紫发红，足背及胫后动脉搏动减弱或消失，下肢麻木、刺痛、烧灼痛或感觉丧失，皮肤营养不良、干燥、无汗、质脆而无弹性，皮温下降，毛发脱落，由于皮肤及皮下组织营养缺乏，使皮肤变薄、苍白。若重要血管闭塞，组织可发生坏死。

3.紫癜 多见于老年人的下肢。紫癜一般为1～2mm大小的出血点，压之不退色，数目较多，常集聚在足的外侧或下缘，也可见于小腿。消退后留下暂时性色素沉着。

4.红斑坏死 可能系血管功能不全而非感染所致，发生于小腿或足部，为边界清楚的红斑，无痛，皮温降低，不伴发热，红斑有的可发生坏死甚至累及下方骨骼，血沉增快，白细胞数增多或正常。

5.糖尿病性大疱病 是糖尿病皮肤病变特征性的自发性大疱，较少见，多发生于糖尿病病程长、全身状况差并有严重并发症的患者，75%以上的患者有糖尿病性视网膜炎及皮肤的小血管病变。多发于四肢末端，以足、趾最多，也可见于前臂及胸腹部。表现为突发性紧张性浆液性大疱，直径3.5～10cm，疱壁薄、透明，内容清澈，周围无炎症反应，无自觉症状，如不发生感染，一般过4～5周可自愈，通常不留瘢痕；偶为血疱，愈后有瘢痕，易反复发作。

6.胫前色素斑 也称糖尿病性皮病，为糖尿病最常见的皮肤病变，约占糖尿病患者50%，男女比例为2∶1，为诊断糖尿病的重要线索。本病的特征为下肢远端伸侧皮肤多发性色素沉着。起初病损为平顶、圆形或卵圆形暗红色丘疹，群集或散在，多见于胫前，也可出现于前臂、股部，无自觉症状，发展缓慢，1～2年后皮损痊愈，遗留小的圆形萎缩性色素沉着斑。常伴有糖尿病性微血管病。

7.糖尿病性类脂质渐进性坏死 在糖尿病患者中约占0.3%，但本病患者中65%有糖尿病，25%有糖耐量异常或糖尿病家族史。多见于女性患者，任何年龄均可发生。主要见于胫前、外踝部，偶发生于大腿、臀部，除下肢外，15%的患者尚可出现腹部、臂及面部等处。初为表面发亮的丘疹，直径为2mm，边界清楚，质硬，压之不退色；逐渐融合成圆形或椭圆形红棕色斑块，大小不等，边缘紫红色。中央凹陷呈典型的亮瓷黄色斑块，表面发亮，触之较硬。晚期皮损表面可有鳞屑，甚至中央萎缩。1/3患者可发生溃疡。皮损常为一个或数个，渐进性发展，偶可静止一段时期，6～12年后，13%～19%的患者可自行消退。

电镜下真皮中下部胶原纤维变性或坏死，其周围组织细胞呈栅栏状排列，伴有肉芽肿性脂膜炎；微血管改变包括：内皮细胞水肿、血管壁增厚纤维化和透明样变，管腔部分或全部阻塞。S-100染色可见皮损区及皮损周围的炎症皮肤神经组织消失。这一改变可解释该病皮损处感觉减退。

8.糖尿病性无汗症 由于神经病变，自主神经功能紊乱，汗腺和毛细血管出现功能性障碍，致使皮肤干燥、无汗。还有的患者下肢出汗减少或无汗；当环境湿度增高时，患者其他部位出汗增多。

9.糖尿病性黄瘤 多见于中年以上男性患者。好发于肘膝伸面、手、足、臀部和躯干处有橘黄色丘疹或结节，直径1～4mm，质地较硬，无压痛，有痒感，群集或散在分布，结节周围可有轻度炎症。一般无自觉症状，慢性经过。当糖尿病控制后皮疹减轻或消失，但病情恶化时，皮疹可再发，此系脂蛋白酯酶活性下降，导致血中甘油三酯堆积，进入皮下被巨噬细胞吞噬所致。

电镜下真皮有泡沫状含脂质的组织细胞和淋巴细胞浸润。超微结构及组织化学证实乳糜微粒移出真皮毛细血管，被组织细胞吞噬。

10.睑黄斑瘤 多见于中老年患者，是最常见的黄瘤形式。发生在上眼睑内侧，为对称性类圆形黄色斑块，长轴达2～30mm，微隆起，质地柔软，界限清楚，不易消失，可多发及融合，有时可并发其他类型黄瘤。无自觉症状。一般认为与血内胆固醇增高有关，也有胆固醇正常者。

11.播散性环状肉芽肿 一种良性、有自限倾向的环状或弓形斑块，常见于30～70岁患者，多呈对称性，多发生在前臂伸侧、手足背、耳壳、颈、胸背上部等暴露部位，表现为质地较硬排成环形的小丘疹，红或紫红色，中央凹陷或为正常皮肤，也可表现为丘疹、结节、斑块及浸润性结节，可伴手、足小关节挛缩畸形，无自觉症状，多数两年内自愈；另有7%～10%表现为泛发型，极少自愈。

电镜下呈栅栏状肉芽肿改变。真皮上部有灶性退行性变的胶原纤维，周围有组织细胞浸润和丰富的黏蛋白。

12.胡萝卜素沉着症 约50%糖尿病患者有胡萝卜素血症，只有10%患者发生胡萝卜素沉着症。由于进食含胡萝卜素多的食物或由于肝脏对其代谢的代偿能力下降，胡萝卜素向维生素A转变不完全或不充分，使血中胡萝卜素含量增高，过剩的胡萝卜素从皮脂、汗液中分泌出来，被角质层吸收，沉着于皮脂腺丰富、出汗较多的部位，如面部、鼻翼、额、耳后等处，皮肤呈黄色；或沉着于角质层较厚的部位，如手掌、足跖处，皮肤呈橙色。重者全身皮肤呈黄色。患者无自觉症状，不累及黏膜，巩膜颜色正常，此可与黄疸相鉴别。

13.糖尿病性硬化症 是在真皮胶原纤维间有酸性黏多糖类，尤其是透明质酸沉着的一种黏蛋白沉着病。约5%的糖尿病患者发生本病，多见于中年以上肥胖的糖尿病患者。主要发生于颈、上背及肩部，皮肤呈淡红或苍白，表面有蜡样光泽，压之呈非凹陷性硬肿，橘皮状外观，病程较长，可持续数年至数十年，罕见自发消退。

电镜下真皮网状层增厚，胶原束肿胀，被基质分开，透明质酸沉积。

14.黑棘皮病 电镜下发生黑棘皮病的糖尿病患者多有高胰岛素血症和胰岛素抵抗，对称分布于皮肤皱摺部位，如颈侧、肘窝、腋窝、腹股沟、乳房下和肛门生殖器周围，严重者可波及全身。

表现为黑色或棕灰色天鹅绒样、疣状角化过度斑片。

15.皮肤瘙痒症 分为全身性瘙痒及局限性瘙痒。糖尿病性全身瘙痒的发生率是2.7%，多见于老年糖尿病患者，由于患者自主神经功能减弱伴随出汗减少，使皮肤干燥发痒；或由于神经反应性改变引起皮肤瘙痒。局限性瘙痒多见于女性糖尿病患者，尤其是未控制的糖尿病患者，常见于外阴及肛周部位，可能是由于尿糖局部刺激或并发真菌感染所致。

16.病毒感染 糖尿病患者易发生的病毒感染主要包括以下三种。

(1)带状疱疹：沿皮神经分布的簇集性水疱，有红晕，自觉灼痛。

(2)单纯疱疹：口周、口鼻腔以及生殖器水疱，有红晕，自觉灼痒。

(3)尖锐湿疣：多发生于外生殖器、肛周、女性宫颈和潮湿的皮肤皱褶处，也可发生于口、咽，表现为丘疹、乳头、菜花、鸡冠等形状，色灰红到灰白，质脆易出血。

四、降糖药物所致的皮肤反应

降糖药物常会引起皮肤反应，其中胰岛素所致的皮肤反应最多见，占10%～55.8%；而磺脲类降糖药皮肤反应发生率为1.1%～5%。

1.注射胰岛素皮肤反应

(1)注射胰岛素可引起胰岛素性脂肪萎缩：表现为注射部位皮肤萎缩、皮下脂肪消失，非注射部位亦可有类似情况；少数患者可见皮下脂肪增生，脂肪肥厚。

脂肪萎缩多见于使用纯度不高的胰岛素剂型，可能是免疫反应的结果或由制剂中的高分子脂溶性物质引起；脂肪肥厚多见于男性反复注射胰岛素的部位出现的皮下脂肪沉积，可能是继发于胰岛素诱导脂肪组织生长的刺激。此外，局部注射胰岛素还可引起黑棘皮样疹。

局部性皮肤反应多在治疗后1～2周发生，在注射部位出现刺麻、瘙痒、烧灼或疼痛感，而后出现红斑、硬结，偶有溃疡。约95%的胰岛素皮肤反应属于这一种。这些反应可能是继发于特发性反应或将胰岛素注入了真皮中所引起的。胰岛素还可引起过敏性局部皮肤反应，反应可是即刻型，注射后20～30分钟内出现荨麻疹；也可是迟发型超敏反应，注射后24～48小时出现瘙痒性丘疹或小结节，偶尔表现为疼痛性硬结，恢复较慢，有残留色素沉着。

(2)全身变态反应：全身性皮肤反应较少见。表现为瘙痒、红斑、急性荨麻疹、血管性水肿，偶见猩红热样红斑、麻疹样红斑、血小板减少性紫癜等，严重者可致剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死松解症，也可偶发过敏性休克、支气管哮喘危及生命。

2.口服降糖药的皮肤反应 主要是磺脲类降糖药可引起皮肤反应，常见的有瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、多形性红斑、光敏性皮炎等。属于机体对药物的局部皮肤过敏反应，主要与药物中所含的硫有关。