糖尿病肾病

一、概述

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)常见的慢性微血管并发症之一，为DM重要死亡原因。广义的糖尿病肾脏病变包括感染性和血管性病变，与DM有关的肾病包括糖尿病性肾小球硬化症、肾小管上皮细胞变性、动脉-小动脉硬化症、肾盂肾炎及肾乳头坏死等。

通常所说的糖尿病肾病，即狭义的糖尿病肾病是指一种以微血管损害为主的肾小球病变，分结节性、弥漫性和渗出性肾小球硬化三种，典型的是结节性肾小球硬化。

DN是决定DM患者预后及影响其生活质量的重要因素之一。但不是每个DM患者都发生DN。1型糖尿病中发生率为30%～40%，在2型糖尿病中约为20%，也有报道为15%～60%。发生率与人种有关，欧洲DN发病率最低，印第安人及日本人的发病率较高。我国南京军区总医院对642例DM患者调查显示，DN的总发生率为47.66%，其中早期DN发生率为34.11%；临床DN为13.55%。大部分DN患者最终会发展为晚期肾衰或较早死于心血管并发症。出现蛋白尿的DM患者死于心血管病的危险性增加20～40倍。美国Joslin临床报道发生蛋白尿的平均病程为17年。出现蛋白尿后6年内约有20%、10年内约50%、15年内约75%的患者发生终末期肾衰竭，平均生存期为15年。在美国每年进入血液透析或肾移植的患者中，约有25%的病因为糖尿病肾病。近年来我国糖尿病及糖尿病肾病的发病率也在显著上升，据1999年中华医学会肾脏病分会的统计，我国血液透析患者中糖尿病肾病已上升到第二位，约为13.5%，仅次于肾小球肾炎。

二、病因与发病机制

DN的发病与其他慢性并发症一样，是复杂的，多因素性的。这些因素可能包括：血糖控制不佳、生化改变、遗传因素、摄入过量蛋白质、高血压、生长激素和高血糖素分泌过多、脂肪代谢异常、血小板功能亢进、肾脏血流动力学异常及吸烟等。其中以糖代谢异常引起的肾脏生化改变和血压异常引起的肾脏血流动力学改变较为重要。

主要病因、发病机制包括。

1.遗传因素 据统计，近40%1型糖尿病患者在发病15～25年以后出现典型DN。但仍有50%～60%的患者尽管DM病史很长亦不出现DN。有些患者血糖控制良好仍可出现DN，而有些血糖控制很差的DM患者终身未出现DN。DM患者之间的这种差异性是不能完全用代谢异常来解释的。因此，近年来有人提出遗传因素是DN发生的一个危险标志。

10年前Pettitt已经报道，糖尿病肾病有家族遗传倾向。糖尿病肾病的发生具有家族聚集现象。家族中一人患糖尿病且并发肾病者，其他糖尿病患者也常常发生肾病。DN患者的糖尿病同胞肾病的发生率是无DN患者同胞的2～5倍。随后人们发现，糖尿病肾病与特定的染色体有遗传连锁关系，特定的基因变异会使一些人更容易出现糖尿病肾病。

2.血液动力学的影响 在DN的发生中，血液动力学异常起着关键的作用，甚至有可能是启动因素。在DM早期，患者即有肾血流量增多，肾小动脉压力增高，肾小球滤过率增加。引起高滤过的因素是：

(1)血糖升高，用胰岛素控制高血糖可使部分患者的GFR恢复正常，仍有一些患者GFR不能恢复，故高血糖使GFR升高的确切机制仍不清楚。有人提出与管球反馈和(或)促发了血管扩张物质前列腺素E(PGE)的释放有关。

(2)DM时常伴有高血糖素和生长激素水平升高，尤其是在血糖控制不良时，可影响肾小球出、入球动脉舒缩功能紊乱。

(3)DM时血管活性物质的反应增强，如血管紧张素Ⅱ、内皮素、激肽释放酶-激肽系统、前列腺素系统、心钠素以及一氧化氮等活性的改变，肾小球出、入球动脉舒缩平衡失调，造成高灌注、高滤过状态。

(4)继发于高血糖时山梨醇产生过多，山梨醇是使肾血管扩张的因素之一，也是DM并发症的一个重要发病机制。有一些研究证明醛糖还原酶抑制剂对血流动力学有影响，可使已升高的GFR下降。

因此，DM时可能由于上述多种因素导致：肾小球入球小动脉扩张，阻力下降，出球小动脉阻力增加，小球内静水压增加，小球处于高滤过状态，促成了GFR升高。目前还没有发现哪一个确切因素能完整地解释这一现象。

3.肾小球滤过屏障功能改变 DN时肾小球基底膜对蛋白质的通透性增加。这种状态除与肾血流动力学异常有关外，还与肾小球基底膜结构的改变密切相关。肾小球基底膜是由具有负电荷屏障的直径5～5.5nm微滤孔构成，既有分子大小选择性，又有电荷极性选择性。在肾小球基底膜的三层结构中(内外透明层和中间致密层)，致密层主要由胶原组成，胶原分子间连接成网络状，形成“分子筛样屏障”；内外透明层由硫酸肝素及盐酸等阴离子物质组成，形成负电荷屏障。糖尿病时硫酸肝素和盐酸减少，电荷屏障受损，导致带负电荷的小分子白蛋白易滤过。

4.蛋白的非酶糖基化 高血糖可引起蛋白非酶化糖基化反应，产生糖基化蛋白。在糖化蛋白质与未糖化蛋白质之间，及糖化蛋白质分子之间互相结合，互相交联，形成更为复杂的糖化蛋白终产物(AEGs)。这一过程进行得非常缓慢且不可逆。胶原蛋白是构成血管基底膜的主要成分，代谢周期长，易受糖基化的影响。在肾小球的毛细血管内，糖基化的胶原蛋白分子之间异常交联增多，形成网状糖基化产物，使血浆中一些蛋白质分子如白蛋白、免疫球蛋白、低密度脂蛋白等渗入到毛细血管外层，并与胶原蛋白的糖基化终产物结合，造成蛋白质沉积，肾小球毛细血管基底膜逐渐增厚以及毛细血管和肾小球的阻塞。

5.多元醇代谢通路激活与肌醇代谢紊乱 DM患者的高血糖状态促使细胞的多元醇代谢通路的活性增加。葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果细胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶就会被活化，多元醇通路激活，葡萄糖在醛糖还原酶的作用下生成大量的山梨醇。山梨醇积聚增多引起细胞高渗水肿，使肌醇进入细胞受限，细胞内肌醇含量降低，影响磷酸化过程，使Na-K-ATP酶活性降低及细胞生理功能发生障碍。另外，醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨醇消耗了细胞内贮存的还原性辅酶Ⅱ，使得其他利用还原性辅酶Ⅱ的酶如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。

6.高血压对DN的影响 DN与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性循环。高血压作为一个危险因子与DN的发生、发展有密切联系。

Hasslacher等报道伴有持续性蛋白尿的DM患者，44%发生高血压；而无蛋白尿的DM患者高血压的发生仅为7%；如血肌酐升高者，高血压的发生率高达90%。南京军区总医院对593例DM患者的分析表明，微量白蛋白尿组高血压的发生率为44.52%。临床蛋白尿组高血压发生率为80.65%，正常蛋白尿组仅为26.29%。另外，有高血压家族史的DM患者发展至DN发生率也明显增加。

糖尿病伴发高血压机制通常认为1型DM早期血压多正常，多年后当合并微血管病变后出现血压升高，属肾性高血压。2型DM合并DN也会出现肾性高血压，但大多是原发性高血压，高血压发生在肾病之前。糖尿病合并高血压的共同发病因素尚不十分清楚，有关因素主要为胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肥胖、脂代谢异常等。糖尿病合并高血压进一步加重水、钠潴留，使糖、脂代谢紊乱加重，不仅周围血管阻力增加，而且血管平滑肌对血管活性物质收缩敏感性增加，使血糖、血压不易控制，二者互相促进，加快发展。高血压加重DN的发生、发展，而DN的发展又会进一步引起血压升高，成为恶性循环。

7.血脂代谢紊乱 糖尿病患者的脂代谢紊乱有时比单纯的高血压危害更大，在第61届美国糖尿病年会上就已经提出“糖脂病”的概念。实验表明，在DN患者中总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B的升高和高密度脂蛋白胆固醇的下降比不合并DN的患者更明显，但其因果关系有待进一步研究。

8.激素和细胞因子 胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅰ、转化生长因子(TGF)-β、血小板衍化生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素及单核细胞趋化因子(MCP)-1等被发现与DN发病有关。

三、病理生理

1型及2型糖尿病患者DN病理改变相似。大体标本显示患者肾脏不论初期还是晚期，体积通常是增大的，初发病者约增大20%，即使已发展到早期慢性肾衰竭阶段，患者肾脏体积仍大于正常。糖尿病患者一系列的病理结构改变起初是肾小球和肾小管上皮细胞的肥大，随后出现肾小球、肾小管基底膜的增厚，以及肾小球系膜细胞外基质成分进行性扩张。

1.肾小球改变

(1)肾小球肥大和基底增厚：肾小球肥大是糖尿病早期即出现并一直持续的一个特征。动物研究表明，除了毛细血管延伸和滤过面积增加外，可能还有新生毛细血管成分的建立，增大的肾小球容积和毛细血管面积增加维持高的GFR。肾小球基底膜在DM起病2～3年后开始增厚。这种增厚通过胰岛素治疗和严格的血糖控制是可逆的。肾小球血管内皮(足细胞)结构的改变，表现为滤过屏障分子大小选择性的降低。硫酸肝素等阴离子蛋白是构成滤过电荷屏障选择性的主要成分。糖尿病时硫酸肝素和涎酸减少，电荷屏障受损，导致带负电荷的小分子白蛋白易滤过。无明显细胞增生为本病特点。

(2)肾小球系膜细胞的扩张与肾小球硬化：糖尿病肾小球病变独特的病理变化除了基底膜增厚以外，最特征的病变是结节性肾小球硬化，或叫Kimnelsteil-Wilson病变(K-W结节)，在超过25%的糖尿病患者尸检发现。

DN时K-W结节的特点是：结节分布在肾小球小叶的外周，由均一的、分界清楚的嗜伊红团块形成，数目及大小不一。镀银染色可见同心圆层状结构。结节的形成是对肾小球毛细血管微动脉瘤的扩张及系膜溶解造成损伤的一种反应；弥漫性肾小球硬化，较结节性肾小球硬化更常见，发生率高于K-W病变，表现为肾小球系膜区细胞外基质弥漫性堆积，通常发生在糖尿病发生后5～7年，常伴随基底膜进行性增厚。系膜区细胞外基质的沉积是胞外一些分子合成增多、降解减少的结果，尤其是纤维连接蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白等。DM时肾小球硬化通常被认为不可逆。但是，已证实，DM患者胰腺成功移植10年后发现病变是可逆的。这些病变需要数年才能恢复，正如同病变的发生需要数年一样。

(3)渗出性病变：DN患者中肾小球的渗出病变相对多见，但特异性较差，多见于长期严重高血压患者。渗出性改变见于小叶的周围，渗出物中含有黏多糖、纤维蛋白、脂蛋白等。

2.肾小管改变 肾小管上皮细胞肥大，这个过程包括基底膜的延伸，肾小管基底膜增厚。白蛋白和球蛋白沿着增厚的基底膜线状沉积。这些蛋白由于肾小管毛细血管通透性增加而被动转运导致肾小管基底膜增厚。当发展到大量蛋白尿期，由于蛋白重吸收增加，脂质沉积增加，导致脂质空泡形成，溶酶体数量增多，近端肾小管出现形态学改变。肾脏肥大和基底膜空泡形成在所有长期DM患者中均可见到。长期血糖控制不良可能导致集合管和上皮细胞糖原的沉积。HE染色表现为透明空泡，PAS染色证实为细胞内糖原沉积。

在DN早期即可出现肾小管间质纤维化，随着肾小球滤过下降，肾小管萎缩和间质纤维化越来越突出。这些改变在2型DM更为突出。事实上，少数2型DM患者可以出现严重的肾小管间质和血管病变，而仅有很轻的典型的肾小球病变。肾小管间质纤维化被认为是DN导致的慢性肾衰相关的最至关重要的组织学改变。在DN中，肾脏间质纤维化组织的比例与血肌酐的上升高度相关。

3.肾血管病变 肾血管病变与肾小球病变同时发生，主要为肾小动脉和细动脉玻璃样变，主要由于血浆蛋白沉积、凝固于小动脉中层和内皮下层造成的。肾小动脉和细动脉玻璃样变也见于各种原因导致的高血压，但糖尿病肾病的发生率更高，表明此变化与糖尿病患者的糖代谢障碍进而诱发的蛋白和脂类代谢障碍有关。

四、临床表现及分期

DN的临床表现有蛋白尿、水肿、高血压、肾功能减退及肾小球滤过率改变等，因其在不同阶段表现不尽相同，目前国内学者将糖尿病肾病分为五期，故分期叙述。

1.Ⅰ期(肾小球高滤过期) 此期特点为肾脏及肾小球体积增大，肾血流量和肾小球滤过率(GFR)、肌酐清除率均增加。其他生化指标和尿微量白蛋白检查多数未见异常。当GFR大于140ml/min时可作为发生DN的预兆指标。此期变化是可逆的。

2.Ⅱ期(无临床症状肾损害期) 此期开始出现肾小球结构损害，即肾小球基底膜增厚和系膜膨胀，肾脏体积增大与肾血流量增多，高滤过状态依然存在。无高血压，尿白蛋白排泄率(UAER)正常(<20μg/min或<30mg/24h)，运动后可出现微量白蛋白尿排泄，休息后消失。运动后出现微量白蛋白尿排泄，可为临床预测DN早期损害提供线索。此期变化仍是可逆的。

3.Ⅲ期(微量白蛋白尿期) 即早期DN，一般出现在糖尿病发病10～15年，肾脏结构损害加重，肾小球基底膜增厚和系膜基质增生更明显，已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变。其临床特征为持续性微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率(UAER)持续高于20～200μg/min(相当于30～300mg/24h)，运动后大幅度增加，微量白蛋白尿逐年增加。血压开始时正常，GFR增加，后期血压逐渐升高，GFR开始下降。微量白蛋白检测可作为早期DN预测的指标。有效治疗大多数本期病变仍是可逆的。

4.Ⅳ期(临床糖尿病肾病期) 患者出现明显临床症状，40%的糖尿病患者在15～25年后发展成这一期。典型的病理形态学改变为肾小球基底膜明显增厚，系膜明显增宽，关闭坏死的肾小球数目增加，残余肾小球代偿性肥大，GFR开始下降。本期典型特征是：

(1)微量白蛋白尿发展为持续性的临床蛋白尿，白蛋白排泄率(UAER)大于200μg/min，尿蛋白定量大于0.5g/24h，常规尿检蛋白阳性，开始常为间歇性，病情控制不良或劳累后出现，以后逐渐呈现持续性，且逐渐增加，可表现为大量蛋白尿(>3.0g/24h)、低蛋白血症等。

(2)高血压约一半以上的患者出现。多数实验发现，血压升高程度与24小时尿蛋白排泄量及DN的发展速度呈正相关。

(3)水肿与GFR进行性降低呈正相关。糖尿病肾病患者体液潴留和浮肿发生相对较早，常可见于无低蛋白血症者。尤其是老年患者，由于心功能不全和继发于神经病变和周围血管病变而影响血管舒张功能。开始仅清晨眼险水肿，以后波及全身，与体位关系较大，下肢、会阴、腰背部更易出现。严重水肿多同时伴有低蛋白血症，可表现为多发性浆膜腔积液。

(4)此期常同时存在糖尿病增殖期视网膜病变。

糖尿病患者一旦出现临床蛋白尿，其肾脏病变是不可逆转的，肾功能将进行性下降，从大量显性蛋白尿发展到出现氮质血症的间隔一般为1～3年。患者终将发展为需要进行血液透析或肾移植的终末期肾病。

5.Ⅴ期(肾衰竭期) 是DN的终末阶段，为期2～3年，常于患病20～30年后发生。多数肾单位闭锁，GFR明显下降，当GFR降至正常值的25%～50%以下时，含氮物质如尿素氮、肌酐等在体内潴留，出现氮质血症。随着肾脏病理和GFR进一步恶化，蛋白尿、水肿、高血压等临床症状逐渐加重，贫血、肾性营养不良、代谢性酸中毒、高血钾和尿毒症性脑功能障碍相继出现，最终常死于泌尿系统感染、心功能不全和心脑血管意外。

五、诊断

DN的诊断尚无统一标准。肾活检可发现特异性病理改变，因为有创伤性检查，多数患者不能接受。当出现持续性蛋白尿、高血压、水肿甚至肾功能不全表现时，虽然诊断较为明确，但肾病已达不可逆程度，失去了预防和有效治疗的时机，故早期诊断是十分必要的。

1.肾活检 临床研究表明，即使在常规尿检正常的DM患者其肾脏可能已存在着组织学的改变。

(1)光镜下可见具特征性Kimnelsteil-Wilson结节性病变。

(2)电镜下GBM增厚。

(3)免疫组化证实白蛋白、免疫球蛋白等在GBM的沉积。

(4)早期足突增宽肥大改变。

因此，肾活检病理学诊断具有确切的早期诊断意义。但由于肾活检是一种创伤性检查，技术要求高，且不易被患者所接受。

2.尿蛋白及尿白蛋白测定 尿蛋白增加是DN的临床特征之一，也是临床上DN的主要诊断依据。正常人尿蛋白总量应少于150mg/24h，大部分来源于肾小管和前列腺蛋白。因尿含有很大一部分非肾小球蛋白，所以尿蛋白总量不是一个肾小球损害的敏感、精确的指标。

直接测定尿白蛋白量则更能反应肾小球的病变。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的最早和最敏感的标志，能用于预测临床性肾病、肾衰和心血管疾病。正常人尿白蛋白排泄量为15～20μg/min，或少于30mg/24h，根据蛋白排出量可将糖尿病肾病分为微量白蛋白尿期和临床DN。

微量白蛋白尿是指尿白蛋白排泄量在6个月内连续尿液检查有两次在30～300mg/24h，或尿白蛋白排泄率在20～200μg/min，并排除其他可能引起尿白蛋白排泄增加的原因，如酮症酸中毒、泌尿系感染、运动、原发性高血压、心力衰竭等，即可诊断早期DN。

临床DN是指常规方法测定尿蛋白持续阳性，尿蛋白定量>0.5g/24h，尿中白蛋白排出量>300mg/24h，或白蛋白的排泄率>200μg/min，排除其他可能的肾脏疾病后，可确定为临床显性DN。

研究显示，微量白蛋白尿与血糖控制有关，严格控制血糖可显著减少微量白蛋白尿的发生率。微量白蛋白尿与血压增高成明显正相关，但其因果关系尚不明确。DN晚期发展成明显持续性蛋白尿，24小时总蛋白质排泄量超过0.5g，如每日达3.5g以上并伴低蛋白血症则称为肾病综合征，大量蛋白质通过系膜区可引起系膜细胞增生，合成大量的系膜基质蛋白，加重肾小球损害。

3.血压测定 糖尿病早期往往血压正常，血压升高是预测肾病的重要标志，晚期肾病可以并发高血压，且不易控制，高血压和肾病的因果关系很难确定。正常人夜间血压较白天为低，糖尿病患者夜间血压降低现象消失。因此糖尿病患者应经常观察血压，注意测定运动后的血压以及超声心动图测定左心室大小。

4.血肌酐和肌酐清除率 临床上常用于评估肾功能的方法是测定血清肌酐水平。但血肌酐并不能正确地反映GFR。尤其是当糖尿病患者伴有明显营养不良、肌肉消瘦时，血肌酐值可明显降低，不能真实反映肾功能的丧失。在酮症酸中毒时，有些测定血肌酐的方法可以假性地增高血肌酐值。因此有时需测定菊粉清除率来判断DN患者的肾功能。不用降压药的患者，GFR一般下降速度约为每年10ml/min，可因个体差异而不同。某些病理改变使血肌酐突然上升，如造影剂引起的急性肾功能衰竭，尿路感染并发肾乳头坏死，糖尿病神经原性膀胱引起的排尿受阻，血压控制不佳，充血性心衰，某些药物的副作用(如血管紧张素转化酶抑制剂)以及由于利尿过度或大量呕吐或多发性自主神经疾病引起的腹泻所造成的低血容量等。以上这些因素都可影响肾功能，需与DN引起的肾功能减退鉴别。

5.糖尿病肾外并发症的检查 DN往往与糖尿病的其他微血管和大血管病变同时发生，特别是在肾脏病变中、晚期，许多患者具有心血管、眼底及神经系统的并发症。因此DN患者求诊时，应作眼底检查，检测自主神经系统如体位性高血压和糖尿病膀胱功能，检测心电图、心脏超声波了解心脏情况。

六、诊断标准

1.早期糖尿病肾病的诊断标准(日本滋贺医科大学 繁田幸男) 鉴别微量蛋白尿有关的各种疾病后维持存在微量蛋白尿的糖尿病患者可诊断糖尿病肾病。微量蛋白尿可由如下尿样标准诊断：白天尿，白蛋白排泄率(AER)>20μg/min；24小时尿，AER>15μg/min；全夜尿，AER>10μg/min。

2.糖尿病肾病的诊断标准 糖尿病患者有持续蛋白尿(多次尿总蛋白定量大于0.5g/24h，临床尿蛋白定性阳性〉。尿蛋白排出量介于正常人和临床糖尿病肾病之间者称为早期糖尿病肾病，患者的尿总蛋白定量为0.15～0.5g/24h。尿白蛋白排出率为15～200μg/min。诊断糖尿病肾病时应排除可导致尿中白蛋白升高的其他因素。

七、鉴别诊断

糖尿病肾病的鉴别诊断主要是鉴别糖尿病肾病与非糖尿病肾病。有研究表明约1/3的糖尿病合并肾病的患者为非糖尿病肾病，如各种肾小球疾病、肾动脉硬化、尿路感染等。

一般来说，糖尿病肾病表现为渐进的发展过程：微量白蛋白尿，显性蛋白尿，肾病综合征，最后发展成氮质血症和肾衰竭。如糖尿病肾病的发展不典型，并出现非特征性的临床表现，如肉眼血尿，无任何眼底病变的氮质血症，糖尿病病程小于5年的患者出现肾病综合征的表现等，在这些情况下，应该做肾活检鉴别糖尿病肾病和非糖尿病肾病。鉴别糖尿病肾病和非糖尿病肾病有重要意义，其治疗方案及预后的确定和评估各不相同。

1.糖尿病患者中非糖尿病引起的肾脏病变 各种肾小球疾病均可出现于糖尿病患者，如IgA肾病、微小病变性或新月体型肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内皮增生型肾小球肾炎及肾淀粉样变。糖尿病患者以出现膜型肾病为最常见，多发生于40～60岁，此与NIDDM的发病年龄相仿。在老年糖尿病患者中，前列腺肥大和糖尿病膀胱病变引起的尿潴留为最常见。

2.糖尿病引起的其他肾脏病变

(1)尿路感染：是糖尿病患者常见的一种感染，约10%的糖尿病患者有肾间质炎症和瘢痕等组织学证据。糖尿病妇女细菌尿发生率为非糖尿病对照组的2倍，大部分可以无症状，但可加重肾功能恶化，故必须努力消除。感染时可出现尿微量白蛋白尿甚至常规尿蛋白阳性，感染控制后可消失，如持续不恢复正常，则提示糖尿病肾病。

(2)肾乳头坏死：据报道，肾乳头坏死病例中约50%以上为糖尿病患者。此病多见于病程较长者，女性更多见，尤其是反复尿路感染者多数影响到双侧肾脏。常见症状为尿路感染和(或)肾绞痛、血尿和脓尿。若无感染时出现脓尿应特别注意有隐性肾乳头坏死的可能。