糖尿病与高血压

一、概述

糖尿病(DM)合并高血压是常见的内科疾病，20%～90%糖尿病患者存在高血压。近年来，随着我国老龄人口的增加，其患病率呈上升趋势，严重危害人们身体健康。糖尿病是一组多病因的非传染性慢性流行病，以慢性高血糖和伴有微血管及心、脑大血管并发症为主要特征。受遗传和环境因素的影响，伴随胰岛素(In)分泌和(或)作用缺陷引起的、脂肪和蛋白质代谢紊乱，严重者可发生水盐代谢和酸碱平衡失调。

二、高血压及其分类

高血压1999年WHO/ISH高血压指南的定义为：未服抗高血压药物情况下，收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg。根据血压升高水平，又进一步将高血压分为1、2、3级。

1.高血压水平分类，见表16-1。

表16-1 血压的定义和分类(WHO/ISH，1999年)

收缩压与舒张压属不同级别者，应按两者中较高的级别分类。患者既往有高血压病史，目前已服抗高血压药，血压虽已低于140/90mmHg，也应诊断为高血压。

2.高血压的危险因素及危险分层 家族史、高血糖、高甘油三酯、超重(肥胖)、钠盐摄入过高、多饮酒、膳食中钾、钙减少会加重高钠影响，是其危险因素，而业余锻炼是其保护因素。近年日本、中国、美国研究表明，膳食中增加鱼或其他动物蛋白质可使血压下降。1999年WHO/ISH高血压指南，不再强调过去的高血压分期，而突出血压水平与心血管事件发生的危险性之间有连续相关性，根据高血压程度(1、2、3级)和有无危险因素、靶器官损害和患者的相关临床情况进行综合评估，将其预后做了危险分层，见表16-2。3级高血压或有3个危险因素或出现糖尿病者将被列入高危险期和极高危险层次，而若出现相关临床情况[心血管疾病和(或)肾脏病变]，则已进入极高危分层，提示预后不良。

表16-2 按危险分层、量化地估计预后

三、糖尿病高血压的流行病学

近年来，大量的研究结果显示糖尿病中高血压的患病率明显高于非糖尿病。据WHO报道糖尿病患者中高血压的患病率20%～40%，发病年龄提前10岁，美国糖尿病患者约1000万人，其中并发高血压300万人，即30%的糖尿病患者合并高血压。加拿大糖尿病患者高血压的患病率约50%。

英国糖尿病患者的高血压患病率黑人为48.9%，白人为37.5%，年龄大于55岁的2型糖尿病患者中30%的男性及36%的女性早已接受抗高血压治疗。

在糖尿病群体中，1型糖尿病患者中10%～20%患有高血压，而2型糖尿病患者中患有高血压的达30%～50%。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)发现，初诊2型糖尿病患者38%合并高血压。糖尿病高血压研究表明，45岁左右的2型糖尿病患者中40%伴有高血压，而75岁左右的患者中高血压患病率高达60%。我国的资料显示，在新发现的糖尿病363例中，其中患高血压者106例(占29.6%)，而非糖尿病患者高血压为9.6%。住院糖尿病患者合并高血压者为18%～41.6%，1型糖尿患者高血压患病率为11.9%，2型糖尿患者高血压患病率为45%，女性糖尿患者的高血压患病率较男性为高，糖尿患者高血压患病率随年龄、病程和体重的增加而升高。

由此观之，糖尿病患者中高血压的患病率明显增高为一种普遍的客观现实。但因种族、地域、性别、年龄、体型、糖尿病类型和病程不同而存在差异。

四、高血压发病机制

高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的一种全身性疾病，发病机制十分复杂，尚未完全阐明。常常是多种因素综合作用的结果，目前认为，高血压是多基因遗传和环境因素相互作用形成的疾病。包括肾脏调节血压功能紊乱、肾素-血管紧张素系统及交感神经系统活性增强，血管内皮细胞功能异常，高胰岛素血症及遗传因素等。

正常血压的调节是一复杂过程，主要取决于心排出量和外周阻力：平均动脉压＝心排出量×外周阻力。心排出量本身主要受血容量影响，还受到心率和心肌收缩力等影响，外周血管阻力受血管收缩调节。高血压的主要标记性病变是血管平滑肌张力增高所引起的周围血管阻力升高。

外周血管收缩受下列因素调节：①肾素-血管紧张素系统；②调节内皮细胞功能的局部调节物(内皮素)；③血管平滑肌张力；④交感神经系统。交感神经系统和肾素-血管紧张素系统具有相互作用和相互加强的正反馈关系。肾脏分泌的肾素转化为血管紧张素后作用于脑，增加交感神经兴奋性，也可直接作用于交感神经末梢，使去甲肾上腺素释放增加。

另一方面，脑的交感兴奋性增加又可直接作用于肾脏，使肾素释放增加，这样交感神经系统与血管紧张素系统相互作用，使外周血管收缩。

高血压患者中内皮依赖性血管扩张作用受损，内皮功能异常可引起高血压或使高血压持久化。血压也受钠依赖性机制调节，包括钠对血容量的作用及钠对血管运动张力的作用(此可通过钠改变阳离子流的作用)，这些改变导致细胞内钙离子升高。事实上，血管张力最后的调节因素是细胞内钙水平，细胞内钙水平与血压水平呈正相关。血压发病机制中的其他因素可能有：镁代谢异常、激肽释放酶-激肽系统和前列腺素代谢产物异常等。

五、 2型糖尿病与高血压的相关关系

1.糖尿病高血压流行病学 近年来国内外资料均显示糖尿患者高血压的患病率明显高于非糖尿病患者，WHO报道患病率高达20%～40%。主要为原发性高血压，存在各种独立危险因素和靶器官损害，以大血管病变尤其突出。目前认为胰岛素抵抗是2型糖尿病和高血压的病理基础，空腹胰岛素水平和糖负荷后的胰岛素水平增高与IGT(糖耐量减低)和新诊断的2型糖尿病患者的高血压呈正相关。在原发性高血压患者中48.1%有IGT，并多有高胰岛素血症。可看出糖尿病合并高血压的发病率在不断增加，在我国比非糖尿患者群高2～4倍。糖尿病与高血压为常见的内分泌代谢性和心血管疾病。在多种危险因素干预研究中，研究筛选的广大人群中，对5163例糖尿病患者和342815例非糖尿病患者比较了收缩压和其他心血管危险因素与心原性死亡的关系，在各个相同的血压水平，糖尿病患者的临床终点发生率均高于非糖尿病患者，且血压越高糖尿病患者的死亡风险也越高，所以在糖尿病合并高血压患者，两种疾病的作用相互加强，使其心源性死亡风险显著升高。

需要强调的是：随着血压水平的升高，非糖尿病患者的死亡风险升高，而糖尿病患者的死亡风险则呈现更大幅度的上升。糖尿病与高血压并存时加重了心血管病变的危险性，称为双重危险因素。糖尿病患者心血管病变的危险性是正常人群的2倍，而同时伴高血压者则增至4倍，心血管急性事件的发生率也明显增加，高血压患者也可伴糖尿病尤其在超重和肥胖者，可能通过共同的遗传和环境因素而导致胰岛素抵抗，从而发生以高血压、肥胖、糖耐量减低、血脂异常和动脉粥样硬化等构成的代谢综合征。糖尿病高血压研究(HDS)发现，在45岁左右2型糖尿病患者中40%伴有高血压，而在75岁左右的患者中高血压患病率上升至60%。UKPDS中新诊断的2型糖尿病38%合并高血压。1型糖尿病患者高血压的发生率约为20%，其发生与糖尿病肾病(DN)和肾衰竭密切相关，以微血管病变为主，随病程进展也可发生大血管病变。

总之，不论1型或2型糖尿病患者伴发原发或继发性高血压，往往伴有大小血管并发症，致残、致死率均较高。

2.胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症与高血压的关系 胰岛素抵抗是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。胰岛素抵抗产生的一个可能的机制是：交感神经激活后，使外周血管收缩。骨骼肌上游动脉收缩，致使其周围的毛细血管床关闭，血供减少，使葡萄糖和胰岛素进入骨骼肌组织减少，葡萄糖的摄取和利用减少，导致血糖增高，迫使胰岛分泌更多的胰岛素，从而引起胰岛素抵抗。

表现为骨骼肌、脂肪对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱，这种异常以胰岛素受体及受体后信号传导障碍为主，包括细胞内酪氨酸残基磷酸化蛋白激酶激活和一系列细胞信号传导的障碍，在临床上可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗，也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生。高血压患者胰岛素抵抗可引起糖与脂质代谢紊乱，促进心脑血管疾病的发生。当患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症时，随着病程发展，患者的代偿机制逐渐衰退，最终会发生2型糖尿病，进而引起严重的并发症，在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态，这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。

胰岛素抵抗：

(1)胰岛素使交感神经及血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)活性增加。

(2)胰岛素生长因子可刺激血管平滑肌细胞增生。

(3)胰岛素介导的肾钠重吸收增高，并增加肥胖患者水钠依赖型高血压的敏感性。

(4)Na-K-ATP酶及Ca-ATP酶活性降低，Na和Ca向细胞内转移。

(5)细胞内Mg浓度降低。

(6)遗传和种族因素。

2型糖尿病并发高血压者，约50%存在不同程度胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌代偿增加，通过血管平滑肌增生肥大、肾潴钠及交感神经兴奋，血管舒缩功能异常，从而导致高血压。这些患者临床以腹型肥胖、高血糖、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化等为共同特征。

胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症在2型糖尿病伴高血压患者，其发生高血压的可能机制尚未完全阐明。已知高胰岛素血症促进肾小管Na和HO的再吸收；跨膜电解质转运改变，钠泵活性降低，细胞内Na、Ca浓度均增加，使交感神经活性增强；血管调节功能失调，血管对血管紧张素Ⅱ的升压反应过强。同时，血管收缩物质如内皮素1(ET1)合成和释放增多；脂肪细胞分泌一些血管收缩蛋白如血管紧张素，以及胰淀素(Amylin)分泌增多，可通过与中枢神经系统和肾脏中相应受体结合并刺激肾素分泌，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。此外，由胰岛素诱导的内皮细胞依赖性、扩血管的前列腺素合成减少；乙酰胆碱-一氧化氮的扩血管反应降低以及血管平滑肌细胞在生长因子刺激下增殖等均与糖尿病伴高血压的发生有关。另有一些研究认为高血压的发生与胰岛素抵抗无明显相关。

六、糖尿病高血压的发生机制

糖尿病高血压的发生机制尚未完全阐明。1型与2型糖尿病高血压的发生机制存有异同，认识尚不一致。归纳起来与以下几个方面有关。

1.高血糖与高血压

(1)高血糖促进糖在近曲小管的重吸收，而伴随钠的重吸收，增加体内钠的容量(约增加10%)，细胞外液容量增加致高血压。

(2)高血糖使血浆渗透压升高，从而使血容量增加。

(3)血糖与电解质相似，能引起血液中晶体渗透压升高，从而使血容量增加，导致外周血管阻力增加。

(4)高血糖非酶不可逆糖基化产物形成，并形成一种阿氏产物，阿氏产物转变成不可逆的糖基化终末产物(AGE)。后者于巨噬细胞中特有的AGE受体结合，最后引起细胞外基质增生和平滑肌细胞增殖，导致血管收缩增强并加重糖尿病的血管动脉粥样硬化。

(5)交感神经系统的活性可能是血压与血糖相关的一个环节。

2.胰岛素抵抗与高血压 高胰岛素血症和胰岛素抵抗：关于高胰岛素血症和胰岛素抵抗与血压的关系，国外20年前已有报道，国内近年来才引起广泛的注意。

1998年美国学者Resven提出一种代谢异常综合征(又称X综合征)，其中包括：①甘油三酯和低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白下降；②高血压；③血糖；④高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

以后高胰岛素血症和胰岛素抵抗与高血压的关系研究日益加深，在其中胰岛素抵抗是核心，是基础的异常，但胰岛素抵抗是因是果，胰岛素抵抗与其他因素之间的关系及机制是什么，目前尚处于早期多方面的探讨阶段。高胰岛素血症清晰的概念应该指胰岛素水平高于均数加减2个标准差，而胰岛素抵抗是指葡萄糖摄取不敏感，代偿性胰岛素分泌增加。必须阐明的是高胰岛素血症和胰岛素抵抗并非同一概念。

高胰岛素血症和胰岛素抵抗引起高血压的发病机制可归纳为：

(1)高胰岛素血症影响体内脂代谢，促进血管壁的脂肪和脂肪酸的合成，促进动脉粥样硬化，动脉顺应性减低，血管收缩力增强。

(2)胰岛素影响肾小管细胞膜钠离子转运，钠离子重吸收增加，导致钠潴留。

(3)胰岛素影响细胞内外离子的转运，使细胞内钠离子及钙离子增多，从而提高小管平滑肌对加压物质的敏感性。

综上所述，在糖尿病患者中高胰岛素血症是高血压的发生、发展的一个重要因素。

3.遗传基因与高血压 代谢综合征和2型糖尿病均为多基因遗传疾病，有着共同的遗传基础。糖尿病伴高血压的阳性家族史以及有明显的种族差异性，均提示其发病具有遗传背景。

目前一些研究对2型糖尿病伴高血压的遗传缺陷进行了探讨，所涉及的基因位点，包括胰岛素受体基因、ACE基因、肾素-血管紧张素系统遗传缺陷、糖原合成酶(GSY)基因、葡萄糖转运因子4(GLUT4)及脂蛋白酯酶(LPL)基因等。其中已证实胰岛素受体基因异常与胰岛素抵抗明显相关。胰岛素受体基因功能的失调也是高血压发生的因素之一。从胰岛素抵抗常与高血压存在家族集聚性的事实也可推测胰岛素受体变异可能与高血压的发生有关。

4.动脉硬化与高血压 糖尿病除长期慢性高血糖所致血管长寿蛋白质及脂质的氧化、非酶糖基化和凝血机制异常外，其血浆脂质异常还往往表现为“致粥样脂相”，即TG、LDL-C及VLDL-C增高，而HDL-C降低(三高一低)，因而其动脉粥样硬化远较一般人群发生率高、发病时间早、病变程度重。再加之糖尿病易发生动脉纤维硬化，更使动脉壁增厚、管腔狭窄、血管弹性及顺应性降低(动脉顺应性降低35%，收缩压可升高25%)，易引起单纯收缩期血压升高而舒张压正常或降低、脉压增大。若动脉硬化累及肾动脉引起肾动脉狭窄则可导致高肾素型高血压或肾素依赖型高血压。

5.电解质与高血压 电解质如钠、钾、钙、镁与高血压的关系已为人们所注意，其中，钙占最主要地位。国外一些学者对有关钙的流行病、实验室及临床的研究，揭示了它是与高血压发病有关的另一个重要因子，饮食中钙含量的改变对体循环的血压有很大影响。

临床的事实证明，高血压患者摄取钙量增加则血压下降，摄取钙量减少则血压升高，许多实验室研究亦证明各年龄段的钙摄取与血压呈负相关。另外发现，高血压患者尿钙排量增加。糖尿病患者血糖升高，尿糖排量增加，应运而生的尿钙流失剧增，从而导致体钙的流失，糖尿病患者钙代谢异常与其高血压的关系愈显得密切相关。

(1)细胞外钙与高血压的发病：已有报道血压升高则血浆钙离子浓度降低，且许多研究观察到钙有膜稳定性能，由此推论，血钙在高血压发病机制中的作用是因为其不足以维持血管平滑肌细胞膜的稳定性。已知钙有连接细胞、稳定细胞膜并抑制细胞收缩功能，当钙连接于细胞膜的量很少时，则细胞膜对各种刺激更加敏感，因此提出高血压血管平滑肌的细胞膜稳定性低于正常，且维持稳定性需要更高浓度的细胞外钙。

(2)细胞内钙与高血压的发病：高血压患者血小板内钙的测定，提示在高血压患者中的细胞内钙离子浓度升高。已知血压升高是因心排血量的增加或体循环血管阻力不适当比例的增加而引起，绝大部分可能取决于钙跨心肌膜和血管细胞膜转运的速度和程度。

(3)细胞内钙离子浓度的增加：一方面启动蛋白系统，增加心肌的收缩力，引起心肌收缩增强，动脉收缩痉挛和静脉回流增加；另一方面钙作为细胞内的第二信使，参与去甲肾上腺素、醛固酮及肾素的释放，通过体液调节使外周血管阻力增加，其结果均使血压升高。

因此，大多数学者认为高血压是通过离子钙的升高这一途径而发生。细胞内钙浓度的增加除受通道通透性影响外，还受膜Ca-ATP酶活性调节，该泵能泵出细胞内多余的钙。高血压患者膜Ca延迟性升高，这种物质被称为PHF(甲状旁腺激素)。

6.甲状旁腺激素与高血压 甲状旁腺激素的产生受低钙饮食刺激，而高钙饮食可抑制其产生。甲状旁腺激素起源于甲状旁腺，早年的临床已发现甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)的患者多伴有高血压，另外高血压患者个体具有高甲状旁腺激素的循环水平，糖尿病患者高血压者高于非糖尿病患者群，可能与继发性甲旁亢有关高血压患者或糖尿病患者血中甲状旁腺激素分泌水平增高。由此推论另外一个假设：即高钙饮食能降低盐敏感性高血压者，同时对该通道阻滞剂有效，即高钙饮食可抑制甲状旁腺激素，而钙通道阻滞剂在它的靶区抑制甲状旁腺激素。

大量事实证明，高血压患者循环血中的甲状旁腺激素高于正常人，从而支持许多高血压患者高甲状旁腺激素的观点，但是甲状旁腺激素水平在有甲状旁腺激素组或无甲状旁腺激素组中的甲状旁腺激素均升高，而且，正常人血浆对血压不起作用，说明血中原有甲状旁腺激素并非是升压物质，它更不能代替甲状旁腺激素的特殊增压效果。

7.糖尿病肾病与高血压 糖尿病肾病可因水钠潴留、钠利尿作用降低、肾舒血管因子如前列腺素Ｅ和某些激肽减少而导致肾性高血压。有研究表明，尿白蛋白排泄率超过30mg/24h，血压就开始升高(血压上升幅度约为每年3～4mmHg)，当尿白蛋白排泄率超过300mg/24h，达到临床蛋白尿阶段，血压往往已经达到高血压临界水平，到糖尿病肾病晚期，70%的患者有高血压。由于糖尿病肾病时肾入球小动脉玻璃样变、影响了入球动脉缺血对球旁细胞释放肾素的刺激，调节肾素释放的β肾上腺素能神经病变，肾脏中肾素前体(肾素原)合成障碍及高血糖、高渗和水钠潴留反馈抑制RAS系统，故糖尿病肾病引起的高血压多属低肾素型高血压或容量依赖型高血压。

8.其他因素 糖尿病患者因急性代谢紊乱或病情控制不佳，复发出现或长期存在RAS系统活跃或肾上腺素能活性增强，可使血容量、血管张力及心博出量增加而引起血压升高。糖尿病患者也可因心血管植物神经病变而出现伴立位低血压的卧位高血压。糖尿病还可因合并内分泌腺体疾病而发生内分泌源性的高血压。

七、糖尿病高血压的临床表现

1.糖尿病高血压的临床表现包括糖尿病和高血压两组疾病症状。

(1)糖尿病症状：可表现为典型的多饮、多食、多尿、消瘦症状。也可表现为非典型症状，如乏力、懒动、易疲劳，有时伴有腿部抽筋现象等。

(2)高血压症状：可表现为无症状性高血压。或表现为头晕、耳鸣、眼花、健忘、易疲劳等。若病情恶化，则出现心、脑、肾等生命器官的供血不足，导致严重的脑血管、脑实质病变以及左室增大、冠心病、心力衰竭、肾功能减退、视网膜病变等。

2.糖尿病高血压的特有表现

(1)肾素活性正常或低肾素活性型高血压：据研究，糖尿病无肾病并发症者血浆肾素活性多属正常，少数(20%～30%)患者为低肾素活性，仅绝少数患者肾素活性增高，肾素活性高低分布情况与原发性高血压者很相似；糖尿病肾病患者当尿蛋白排量超过2g/24h者，血浆肾素活性及血浆醛固酮水平均见明显降低；糖尿病肾病患者的低肾素、低血管紧张素Ⅱ及低醛固酮的特点，可解释糖尿病肾病患者中为什么恶性高血压极为罕见以及血钾增高有时可达到危害生命程度的现象。

(2)卧位高血压伴直立位低血压：糖尿病患者有时可发生直立性低血压，在有自主神经病变的患者更易发生。卧位血压正常或升高者均可伴有直立性低血压。维持直立时的正常血压需要压力感受器反射激活各种血管活性激素、血容量与心输出量等因素对血压调节的协调作用，这些机制可互相代偿，任何某一种机制障碍都不足于引起直立性低血压。糖尿病患者可能同时发生几种机制障碍，例如，压力感受器反射因有神经病变而变得很迟钝；肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性降低对血管的刺激作用低于正常；尿蛋白丢失过多引起低蛋白血症导致血容量减少；糖尿病心脏病变使心肌收缩力减弱。

上述机制中，若同时几种出现障碍而彼此无法有效代偿时便可发生直立性低血压。

八、糖尿病高血压的诊断

糖尿病高血压的诊断并不困难，具有糖尿病史、高血压病史及临床症状即可成立，常无需鉴别。但为了有助于治疗，应尽可能弄清病因、发病机制。可根据条件给予必要的辅助检查，如血、尿常规、血黏度、血糖、血电解质、血浆肾素、血管紧张素、醛固酮的测定，血及尿中17羟、17酮皮质类固醇的测定，以及腹部Ｂ超，血管造影等检查。明确了病因、发病机制，则治疗上就可有的放矢，从而增加疗效。