巨人症和肢端肥大症

一、概述

体内生长激素持久性过多分泌引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大，以及内分泌-代谢紊乱，发生于青春期前，骺部未闭合者为巨人症，发生于青春期后，骺部已融合者为肢端肥大症。巨人症患者有时在骨骺闭合后继续受生长激素过度刺激可发展为肢端肥大性巨人症。本病并不罕见，占垂体瘤中第二位。男女之比为1.5∶1。发病年龄在肢端肥大症中以31～40岁组最多，21～30岁、41～50岁组次之。

二、病因、发病机制

巨人症患者垂体大多为生长激素细胞增生，少数为腺瘤；肢端肥大症患者垂体内大多为生长激素腺瘤，少数为增生或腺癌。近年发现，在一些GH腺瘤细胞中，介导跨膜信息传递兴奋性三磷酸鸟苷结合蛋白a亚单位(Gsa)发生突变，使GH的合成和分泌增加，导致GH细胞的增生，久之形成肿瘤，发生Gsa突变的基因被称为生长刺激蛋白(gsp)癌基因。又有人提出肢端肥大症可能系下丘脑生长激素释放抑制激素不足或生长激素释放激素过多，使垂体生长激素细胞受到持久的刺激，形成肿瘤。垂体常增大，引起蝶鞍扩大变形，鞍壁及前后床突受压迫与侵蚀；毗邻组织亦受压迫，尤其是垂体本身、视神经交叉及第三脑室底部下丘脑更为显著。腺瘤直径一般为2cm左右，大者可达4～5cm，甚而引起颅内压增高。晚期肿瘤内有出血及囊样变化，使腺功能由亢进转为减退。

内分泌系统中，肾上腺、甲状腺、甲状旁腺都有增生和腺瘤，生殖腺早期增生，继以萎缩，晚期病例肾上腺和甲状腺亦萎缩，胸腺呈持久性肥大。

内脏方面，心、肝、肺、胰、肾、脾皆巨大，肠增长，淋巴组织增生。

骨骼系统病变常颇明显，有下列特征：巨人症的长骨增长和增大，肢端肥大症的长骨骨骺部加宽。外生骨疣。颅骨方面的变化除两侧鼻窦皆增大外，巨人症患者仅见全面增大；肢端肥大症患者头颅增大，骨板增厚，以板障为著，颧骨厚大，枕骨粗隆增粗突出，下颌骨向前下伸长，指(趾)端增粗而肥大。脊柱骨有多量软骨增生，骨膜骨化，骨质常明显疏松，引起脊柱骨楔状畸形，腰椎前凸与胸椎后凸而发生佝偻。

三、病理生理

正常成人血浆生长激素(GH)基础值为0.14～0.23nmol/L(一般在0.09nmol/L以下)，本症患者血浆GH值明显高于正常高限(可达10～100倍以上)，一般在0.47～4.7nmol/L范围内。过多的生长激素使蛋白合成增加，体内合成代谢旺盛，造成软组织、骨骼、内脏的增生肥大；长期大量的生长激素有拮抗胰岛素作用，故有致糖尿病倾向和糖耐量减低作用，约有21.6%发生糖尿病；脂肪分解增多致血浆游离脂肪酸增加，生酮作用增强；此外，此症中泌乳素升高，促性腺激素晚期衰退。

四、分类

根据临床表现及病理学特征可将垂体GH腺瘤分为两类。

1.瘤体小、生长慢、细胞分化好、细胞内颗粒多、临床过程隐匿，而对生长激素的反应好，pp癌基因检测阳性率高。

2.瘤体大、进展快、分化差、仅有散在颗粒及较易复发，GH水平较高。

五、临床表现

1.巨人症 常始于幼年，生长较同龄儿童高大，持续长高直到性腺发育完全，骨骺闭合，身高可达2m或2m以上。若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨骺不闭合生长激素可持续加速长高。软组织增生可表现为面部粗糙、手脚肥厚增大。心肺、内脏增大。若垂体发展，迫使其他激素分泌减少，可导致腺垂体功能减退，精神不振，全身无力，毛发脱落，性欲减退，生殖器萎缩。若原有糖尿病可自然缓解。多数可因心血管疾病而死亡。

血浆生长激素、IGF-1增高；过多生长激素可拮抗胰岛素作用，在葡萄糖负荷后可呈糖耐量减低或糖尿病曲线；升高的生长激素水平不为糖负荷所抑制。

2.肢端肥大症 肢端肥大症发生率每年100万人中约有3人，男女相当，多见于31～50岁。绝大多数是由垂体瘤所引起。起病一般缓慢，使诊断延误15～20年，临床表现决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌情况及对正常垂体组织压迫的影响。肢端肥大症既有生长激素分泌过多，又可有促性腺激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌不足，使功能亢进与功能减退相混杂。患者可有软弱、乏力、缺乏活力。

垂体瘤可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视；大多数可因生长激素分泌过多而引起骨、软骨、关节和软组织生长过度而出现一系列症状，如皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进(油质感)，汗腺分泌亢进而有多汗，头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟皮褶隆起，头颅皮肤明显增厚褶叠呈脑回状，额部皮肤皱褶肥厚，鼻增宽，舌大。头围增大，下颌增大前突，齿距增宽，咬合困难，可有颞颌关节炎，眉弓和颧骨过长，鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。可有皮肤色素沉着，黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛发生率较高，累及肩、髋、膝关节、腰骶椎，关节活动障碍，关节僵硬，脊柱后突并有桶状胸，换气功能障碍，可促使肺部疾病的发生。

患者可伴有催乳素分泌过多，而表现为月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。腕部软组织增生可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。内脏亦可增大，尤其心脏、肾增大明显，甲状腺也可增大。足跟垫(heelpad)可增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。

肢端肥大症患者预后较差，病残和病死率较高，显然与并发症增多有关，平均寿命减少10年。患者可有生长激素分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低(29%～45%)乃至糖尿病(10%～20%)，胰岛素分泌增多引起高胰岛素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶和肝甘油三酯酶活性降低。肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加，可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难，可有呼吸睡眠暂停综合征，与舌大后脱垂。吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者病死率。

心血管疾病主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左心室功能减退、心力衰竭、高血压、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与钠潴留、细胞外容量增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性降低、交感神经系统兴奋性增加有关。心血管病变与GH升高和漫长病程有关系。

肢端肥大症患者可有1，25-(OH)D水平增高，而有肠道钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴有甲状旁腺功能亢进(多内分泌腺瘤病)。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。此外，骨转换增加，有助于骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂(skintags)增多有关。

六、实验室检查

1.血清生长激素 基础值及昼夜节律变化正常人低于0.24nmol/L，本病患者往往有明显升高。患者睡眠时峰值往往消失，通宵出现不规则的分布高峰，24小时GH水平总值较正常人高10～15倍，基础GH水平增加达16～20倍。

2.血胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 增高，其水平可反映肿瘤分泌活动。在升高不显著者，IGF-1测定有助诊断。

3.口服葡萄糖耐量试验 葡萄糖负荷后GH不能降低到正常值(0～5μg/L)，可反而升高。

4.TRH试验 肢端肥大症患者基础GH升高，静注TRH后GH净增值大于0.28nmol/L，且升高50%以上者为阳性反应。

5.口服L-多巴或溴隐亭 患者血浆GH水平降低，正常人反而升高。

七、特殊检查

1.蝶鞍MRI或CT增强扫描 可确定肿瘤大小。

2.X线检查 可显示头颅、下颌骨、四肢骨、指骨等变化。

3.其他检查 为确定肢端肥大症患者是否还有腺垂体其他功能改变需要做整个垂体功能的检测如PRL、FSH/LH、TSH、ACTH及其相应靶腺功能测定。

八、诊断

1.典型面貌、身高、肢端肥大全身征象。

2.X线发现包括颅骨，肢端改变及CT、MRI等发现。

3.内分泌代谢紊乱如血清生长激素、IGF-1等升高，可诊断为巨人症和肢端肥大症。

九、诊断标准

(一)巨人症诊断标准

日本厚生省特定疾患垂体功能障碍调查研究班。

1.主要症状 ①身材异常高大：过度地生长发育，成人身高男性超过185cm，女性超过175cm，可疑本病；②肢端肥大：青春发育期时常不一定明显。

2.血浆生长激素浓度测定及激发试验同肢端肥大症。

3.次要症状 同肢端肥大症。

4.除外诊断 脑性巨人症。

确定诊断：具备1、2项。

怀疑诊断：具备1及3项中的两项以上。

(二)肢端肥大症诊断标准之一

1.典型肢端肥大症之面容和手足，皮肤粗厚回状颅皮，皮脂分泌增加，唇厚、舌大、头痛、颞侧偏盲，可有腕管综合征、男子乳房发育、糖尿病等。

2.X线示有颅板增厚，鼻窦增大，下额增厚前突，蝶鞍可增大呈球形。手指远端粗，足眼软组织增厚。脊柱可有骨质疏松等。

3.血磷增高，碱性磷酸酶增加，糖耐量降低，有条件可测定血浆生长素，口服葡萄糖不能抑制生长素的分泌。

(三)肢端肥大症诊断标准之二

日本厚生省特定疾患垂体功能障碍调查班。

1.主要症状 ①手足厚大；②软组织增厚；③下颌增大、突出；④眉弓隆起；⑤舌巨大；⑥指(趾)末节骨髓X线平片呈卷心菜花样肥大性畸形；⑦跟垫肥厚。

2.血浆生长激素

(1)空腹时及葡萄糖耐量试验(OGTT)后在10ng/ml以上。

(2)倘在10ng/ml以下时，则必须具备下列两项以上：①不受50～100g葡萄糖耐量试验抑制；②夜间睡眠中分泌-增加现象的消失；③对TRH或LRH试验反应亢进；④对膜岛素低血糖激发试验反应增高；⑤对左旋多巴试验不产生增高反应。

3.次要症状 ①头痛及视野缺损；②蝶鞍扩大及破坏；③男性消瘦，女性月经异常；④脊柱、关节畸形；⑤多汗，皮脂腺分泌增加；⑥血甲状腺激素测定正常，而基础代谢率增高；⑦成人血磷增高；⑧并发糖尿病。

确定诊断：具备1及2项(早期病例1项中各项不明显，需注意)。

怀疑诊断：具备1及3项中的两项以上。

(四)肢端肥大症诊断标准之三(生化诊断)

随机GH<0.4μg/L，血清IGF-1处于年龄和性别配对的正常范围内：排除本病。

OGTT时的最低GH<1μg/L，IGF-1处于年龄和性别配对的正常范围内：排除本病。

(五)肢端肥大症关节病诊断标准

1.好发于20～40岁男性。

2.典型面貌和肢端肥大症的全身征象。

3.手指关节、脊柱和膝关节易受累，出现背部和外周关节痛，肿胀，活动时有骨咿哳音，活动一般不受限，无急性关节炎症状，常伴腕管综合征。

4.血浆生长激素>5mg/ml。

5.典型的X线表现。

十、鉴别诊断

本病为缓慢进展，累及心血管、代谢和骨骼关节肌肉的疾病，早期诊断有一定困难，需与下列疾病相鉴别。

1.巨人症

(1)体质性巨人：常呈家族性，与遗传有一定的关系，无GH异常分泌，性腺发育正常，骨龄不延迟，蝶鞍无扩大。

(2)性腺功能减退性巨人症：性腺激素不足，在青春期前发生者，骨骺愈合延迟，身材高瘦，四肢相对较长，下部量大于上部量，指间距大于身高。性腺发育不全，第二性征缺如。最常见病因为颅咽管瘤，同时伴有下丘脑功能紊乱的其他表现如尿崩症等。也可因垂体或性腺本身疾病引起如Klinefelter综合征。

(3)马方综合征(Marfan’s syndrome)：瘦高，四肢手指细长，关节过伸，常伴先天性主动脉等。指间距大于身高，上部量大于下部量。血GH水平正常。

(4)同胱氨酸尿症：似马方综合征，还伴智力障碍，易有癫痫。有同胱氨酸尿症者，血中同胱氨酸增加，蛋氨酸增加，而胱氨酸低。血中GH水平正常。

(5)脑性巨人症：婴儿期生长迅速，童年后期生长速度降至正常，但身材仍较高。前额突出，上腭高拱，下颏尖突，不伴GH增高。

2.肢端肥大症

(1)厚皮性骨膜病：面及指端软组织增厚，关节增大内脏不大，下颌不突，垂体及血GH水平正常。

(2)大骨节病：属地方性畸形性骨关节病，为慢性对称性多个关节的增粗变形，X线表现为指骨骨端、干骺端、骨骺、腕骨的硬化、断裂、增生和变形。