胰岛素抵抗与代谢综合征
历经数十年的研究，人们对胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)的认识愈来愈清晰，对其本质也愈来愈了解。IR被定义为组织对胰岛素的反应不敏感，即是指机体对一定量的胰岛素反应性减低的一种异常的生理状态。美国医学教授Reaven教授指出虽然胰岛素抵抗与遗传密切相关，现已证实种族遗传性是决定IR的一个重要基础性基因，但不论白种人还是印度后裔，个体间对胰岛素敏感性的差异仍有50%左右是由生活方式所决定。IR是代表了一批密切相关的代谢紊乱，现学者们已确认了肥胖、高血压、血脂紊乱及糖尿病并存的情况及其与动脉粥样硬化性心血管病(以下简称心血管病)的联系，并称之为代谢综合征(MS)。而在20世纪80年代末，Reaven等根据病理生理学研究结果认为，IR是此种集结状态的发病基础。
一、胰岛素抵抗病因及发病机制
胰岛素抵抗的发病机制十分复杂，至今尚未完全阐明，可能是遗传基因和环境因素共同作用的结果。从胰岛素(INS)作用的环节上可分为受体前、受体水平和受体后水平，其中任何一环节缺陷皆可导致IR。
1.受体前水平胰岛素抵抗 胰岛素基因的突变可引致胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成机体胰岛素抵抗、糖耐量降低或糖尿病发生。一般见于以下情况：
(1)胰岛素抗体形成为最常见的受体前缺陷，其与胰岛素纯度及种属有关。
(2)胰岛素分子结构异常使胰岛素生物活性降低。
(3)胰岛素降解加快。
(4)内源或外源胰岛素拮抗激素过多。
上述患者通常表现为：①空腹血糖正常或增高，伴免疫活性高INS血症；②患者对外源性胰岛素的反应正常。
另外，胰岛素自身抗体的存在可阻断胰岛素的生物活性而致胰岛素抵抗；某些患者胰岛素的降解加速亦与受体前胰岛素抵抗有关。
2.胰岛素受体水平的抵抗 1952年Stadie等通过I和S标记胰岛素技术，证实肌细胞膜上存在着胰岛素结合部位。1971年Freychet等直接证实胰岛素受体的存在，该受体广泛分布于哺乳动物的几乎全部组织细胞上，但不同组织分布差异甚大，多则可达20万个(如肝细胞、脂肪细胞等)，少则每个细胞仅40个左右受体(红细胞)，并证明胰岛素是与靶细胞表面的受体结合而发挥作用。
一般肥胖或高胰岛素血症均可使受体数目或亲和力下降，或因胰岛素受体基因突变致胰岛素信号传导异常，引起受体水平抵抗。这些故障可使胰岛素信号传导发生困难，胰岛素因此不能正常发挥作用。其中因胰岛素受体先天性异常所致的临床综合征总称为胰岛素受体异常症，如A型综合征、C型综合征、Rsbson-Mendenhaii综合征及脂肪萎缩型糖尿病等，可致严重IR。
胰岛素受体异常症的主要表现：
(1)高胰岛素血症。
(2)患者的培养细胞上胰岛细胞受体数减少和(或)功能(胰岛素结合能力及酪氨酸活性等)异常。
3.受体后水平胰岛素抵抗 随着胰岛素与其细胞膜受体的α亚基结合，β亚基酪氨酸激酶的活化，细胞内发生一系列复杂的生化变化。现知，胰岛素敏感组织中胰岛素受体底物起着极为重要的作用，主要是胞质内或细胞器内底物的磷酸化。其结果是多样的，取决于靶组织的特性及不同的关键酶。靶细胞受体后胰岛素生物效应减弱，主要由胰岛素受体底物(IRS-1、2、3、4)病变，葡萄糖激酶(GK)变异，葡萄糖运载体(GLUT)以及许多葡萄糖代谢关键酶如糖原合成酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及丙酮酸脱氢酶的变异所致。其次，尚可因肥胖、游离脂肪酸过多、皮质醇、生长激素、高血糖素、儿茶酚胺、甲状腺素和胰淀粉素所致。以下简述其中主要数种。
(1)Glut：葡萄糖主要通过管道弥散和细胞膜上的特异性Glut进入组织细胞内进一步代谢。Glut是一组结构相近的蛋白质，具有组织特异性，分别主要定位于不同的组织细胞，GLUT1(红细胞)，GLUT2(肝和β细胞)，GLUT3(大脑)，GLUT4(骨骼肌和脂肪)，GLUT5(小肠)等。
Glut对葡萄糖摄取和代谢有重要意义，如GLUT2变异后将导致β细胞对葡萄糖的敏感性降低和肝脏对葡萄糖的摄取减少，引起肝脏的IR；同样，GLUT4发生突变后将导致骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖障碍(周围组织的IR)。现已发现肥胖症和2型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT4含量减少，基因表达降低，故认为其表达的改变与胰岛素作用受损和胰岛素抵抗有关。
(2)葡萄糖激酶：葡萄糖激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶，催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，分别在肝脏(促进葡萄糖的摄取)和胰岛β细胞(促胰岛素分泌)特异地表达。一般情况下，细胞内葡萄糖的磷酸化速度远快于葡萄糖的跨膜转运，从而有利于细胞对葡萄糖的摄取。如果葡萄糖激酶的结构或功能发生改变，可导致肝脏的IR和β细胞对未经磷酸化的葡萄糖反应减退和胰岛素分泌发生障碍。许多家系调查研究显示：青年发病的成年型糖尿病(MODY)的家系中，葡萄糖激酶基因突变，结果致MODY2的形成。
(3)IRSs：系胰岛素敏感组织中一组与各种胰岛素生物效应调节关系极为密切的信号蛋白。已知有IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4，其中与胰岛素生物效应关系较大是IRS-1和IRS-2。胰岛素和胰岛素受体的结合诱导受体的β亚基的磷酸化并激活酪氨酸蛋白激酶，激活了的受体β亚基进而使IRS-1内的酪氨酸残基磷酸化，从而被激活。在2型糖尿病中IRS-1活性降低，从而使与各种信号蛋白结合能力下降，其中如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，系调节细胞摄取葡萄糖和葡萄糖运载体转位以及调节细胞生长和代谢的重要物质，PI3K活性降低后，葡萄糖的摄取下降。在IRS-1活性降低后，IRS-2成为可与PI3K等结合的主要信号蛋白，而在磷酸化和激活IRS-2则需要更多的胰岛素，因而在IRS-1和IRS-2变异时均可造成IR和胰岛素分泌障碍。
(4)高脂肪酸水平可抑制葡萄糖转运：骨骼肌糖原合成功能的异常是胰岛素抵抗的主要致病原因，而2型糖尿病患者主要问题是他们肌肉不能摄取血浆中的葡萄糖。由耶鲁大学的Shulman教授已证实血浆脂肪酸升高会导致骨骼肌细胞内葡萄糖减少，过高的脂肪酸可通过葡萄糖转运，即通过抑制GLUT4的活性导致胰岛素抵抗。而脂肪酸是如何抑制葡萄糖转运的，Shulman教授研究发现，脂肪酸的代谢产物如甘油二酯可激活肌细胞中的丝氨酸激酶PKCδ，后者可作用于激酶β亚单位，并通过JNK途径，直接或间接抑制PI3K的活性。由此可知，脂肪酸是通过对胰岛素信号转导过程的干扰起作用的。
二、胰岛素抵抗与相关疾病
1.糖尿病和胰岛素抵抗 2型糖尿病(DM)是由多种因素联合作用引起的，并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础，即发病机制中，最主要的因素是骨骼肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗，以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。其中糖尿病患者的胰岛细胞或肝细胞发生异常之前很久，骨骼肌细胞就已出现了胰岛素利用障碍，而这正是胰岛素抵抗发生的基础。
没有糖尿病的人，由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出，并促进外周组织摄取葡萄糖，因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。在糖尿病病程的早期，患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，但胰岛β细胞尚能够分泌更多胰岛素来代偿胰岛素抵抗，故血糖浓度仍可维持正常，其结果是产生代偿性高胰岛素血症。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗导致肝脏对葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷，从而造成的血糖升高，而当血糖水平持续高出正常范围，最终导致2型糖尿病的发生。因此，胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。
在2型糖尿病患者的发病过程中胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷，两者哪一个发生在先，人们意见尚不一致。许多学者认为，胰岛素抵抗发生最早，胰岛素抵抗使β细胞不得不代偿分泌更多的胰岛素以维持血糖水平正常，但长期的胰岛素抵抗终于使β细胞不堪重负，其胰岛素分泌达到顶峰后逐渐减少，致血糖水平逐渐升高，脂类代谢紊乱越来越明显。高血糖、高脂血症不仅进一步加重胰岛素抵抗，而且脂毒性和糖毒性也促使β细胞胰岛素分泌功能恶化，从而产生糖尿病。
Groop得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30～40年就已发生胰岛素抵抗。在我国，有报道认为许多中国成人的DM主要来自胰岛素抵抗人群，而且表明胰岛素抵抗是从NGT→IGT，以及从IGT→DM最重要危险因素。
这提示大部分2型DM的发生确实可能存在2个阶段模式。
第一阶段从NGT恶化为IGT，在此阶段胰岛素抵抗起主要作用。
第二阶段从IGT发展为糖尿病。多因素分析在调整基线血糖水平、肥胖程度及干预治疗的影响后胰岛素抵抗及β细胞胰岛素分泌功能都与DM发生显著相关，这表明在这一演变过程中胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌功能不足都发挥了重要作用。
总之，胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的重要因素。
2型糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大，这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。Groop等的研究证实了该观点，他们发现伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重，胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者，胰岛素抵抗程度甚微。
2.高血压和胰岛素抵抗 现已证实，在原发性高血压人群中存有胰岛素抵抗，长期以来被认为是MS的主要成分。55%～60%的2型糖尿病患者合并高血压，而糖尿病患者高血压的发生率是非糖尿病患者的2倍，目前认为可能和下列机制有关。
(1)交感神经系统兴奋。
(2)对血管紧张素的敏感性增加。
(3)血管舒张机制受损。
(4)水、钠潴留。
胰岛素可通过它对内皮细胞的效应使小动脉或中动脉扩张，而IR会使机体对胰岛素扩血管效应产生抵抗，因此IR可能导致血管收缩作用增强。而且IR可导致交感神经系统活性增加，一些学者也认为此是IR引起高血压的机制之一。而且有资料表明，在糖尿病患者中，胰岛素输注可促进肾小管对钠的重吸收。
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明，收缩压降低10mmHg可以使心血管事件的发生率下降12%。高血压理想治疗研究(HOT)结果表明，在4年的随访期中，糖尿病患者舒张压控制在80mmHg以下，非糖尿病患者控制在90mmHg以下可以使心血管病的死亡率下降67%。
最后应指出的是并不是所有人种均同样显示胰岛素抵抗和高血压的相关性。在白种人中，血胰岛素浓度和胰岛素抵抗与血压有关，但在其他人种如黑人和居住在密克罗尼西亚、波里尼西亚和美拉尼西亚等地的人中未见有此种关系。以上在人种上所表现出的差异似乎削弱了胰岛素抵抗在血压升高中有直接作用的看法。因此，高血压和胰岛素抵抗的关系很难阐明，这与IR和其他MS组成部分之间的关系相比具有更大的变异性，故目前尚不能得出两者有直接因果关系的结论。
3.血脂异常和胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗的人群具有特征性脂质异常：高甘油三酯(TG)血症及或低高密度脂蛋白(HDL-C)血症，而这也是MS的主要组成成分。
有研究表明高TG血症既是胰岛素抵抗的结果，也是周围胰岛素敏感性受损的主要致病因素，二者互为因果。在MS时的高TG血症主要反映MS患者肝合成TG及装配成极低密度脂蛋白(VLDL)并释放入循环增多，即呈现高VLDL血症以及和对胰岛素敏感的脂蛋白脂酶活性下降，VLDL和乳糜微粒(CM)分解减少，导致TG升高。反之，高TG也加重胰岛素抵抗，其机制为TG长期与葡萄糖竞争进入细胞内，使葡萄糖氧化利用障碍导致胰岛素抵抗；通过分解TG为游离脂肪酸干扰胰岛素在周围组织中与受体结合，使胰岛素的生物效应降低引起胰岛素抵抗；高TG血症常伴有肥胖，肥大的脂肪细胞上胰岛素受体数目和活性下降，表现为胰岛素抵抗。
几十年来，对高TG血症是否是心血管病的危险因素存在争议，原因之一可能在于含TG的脂蛋白不但在大小及成分组成上而且在致心血管病的危险性上有显著异质性。另一个原因是低密度脂蛋白(LDL)源自VLDL，高VLDL血症使小而密LDL(sd-LDL)形成增加。此外，MS时的糖脂代谢异常引起的氧化应激状态，促致氧化型sd-LDL形成，由此激发一系列动脉粥样硬化性病理生理变化。在高VLDL或高TG血症时，HDL经CETP及肝脂肪酶作用后易崩解。因此，血脂紊乱者呈现高TG血症时多伴低HDL-C血症，其总LDL-C水平虽然仍可正常，但LDL内sd-LDL所占比例增高。
4.动脉粥样硬化性血管病变和胰岛素抵抗 动脉粥样硬化病变是一种慢性炎症改变，胰岛素抵抗常伴随有多种炎症标志物和促炎症细胞因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素2、核因子κB、PAI1、纤维蛋白原、血管及细胞内黏附分子、同型半胱氨酸等的增高，而这些炎症因子也同时见于动脉粥样硬化，是“胰岛素抵抗”与“动脉粥样硬化”两者间的共同联系。因此认为“胰岛素抵抗”可能是一种“炎症前状态”。
现许多学者认为胰岛素抵抗可能是心血管病危险因素的个体聚集性根本原因。心血管病危险因素的个体聚集性是多个心血管病危险因素同时出现在同一个体的现象，且这种聚集性能大大增加心血管病发生的危险。近来研究结果已经证明了非传统心血管疾病危险因素对糖尿病患者的重要性，而这些非传统危险因素与胰岛素抵抗关系密切。
(1)心血管疾病的传统危险因素包括：高血压、血脂异常、肥胖和吸烟。
(2)非传统危险因素包括：纤溶系统异常、微蛋白尿、内皮功能障碍、炎症标志物如C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6，同胱氨酸和高凝等。
与没有糖尿病的患者相比较，合并糖尿病患者发生心血管疾病的危险显著增加。同样，在已经确诊患心血管疾病的患者中，合并糖尿病的患者心血管事件的发生率明显高于不合并糖尿病的患者。所以糖尿病患者大血管合并症不仅发生率高，且发生较早，有报道在2型糖尿病诊断前5年或更早就已存在。在UKPDS研究的20年中(平均11年)，强化血糖控制使糖尿病所有相关的终点事件下降了12%。平均糖化血红蛋白每下降1%，糖尿病相关并发症危险性下降21%，肯定了血糖控制对各种并发症预防的重要意义。在UKPDS中有52%患者体重超重，其中以二甲双胍治疗组患者不仅糖尿病相关终点事件下降32%、死亡率下降42%，而且心脑血管危险性呈显著下降，心肌梗死危险性减少39%。因为二甲双胍的降血糖作用是减少肝糖输出等，有改善胰岛素抵抗的作用，这可能是其减少大血管合并症的原因。
三、代谢综合征(MS)的研究进展
1.临床特征 MS的临床特征如表14-1所示。
表14-1 MS的临床特征
(1)肥胖病：肥胖病是MS的主要临床代谢病组成成分之一。在芬兰进行的一项研究发现，只有肝脏脂肪含量与体内胰岛素水平有非常好的相关性，因此，用内脏脂肪含量、而不是腹腔脂肪含量作为衡量IR的指标更为合理。MS患病率与腰围或腰臀比增加的关系比与体质指数(BMI)增加的关系更为密切。目前内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积≥100cm认为是内脏型肥胖的诊断切割点。
研究中国成年人内脏型肥胖频率与BMI的关系时发现，中国人有总体脂肪不多但是体脂易在腹腔内积聚的倾向，表明在中国人中内脏脂肪积聚时对健康的危害性较大。
现在以色列医生Aronson研究发现，受试者达到代谢综合征诊断的个数越多，C反应蛋白(CRP)水平也越高，但按体重指数校正后，这种趋势明显减弱，故说明肥胖是导致MS相关的慢性亚临床炎症最重要的因素。而CRP水平可以反映冠心病的风险，能预测心肌梗死的危险，同时它还是不稳定性心绞痛预后不良的标志之一。
内脏脂肪细胞的代谢比皮下脂肪细胞活跃，故内脏型肥胖时脂肪细胞内的TG易分解形成游离脂肪酸(FFA)，FFA释入循环增加，即发生了脂肪外溢(spillover)。在高FFA血症环境下，许多非脂肪组织内代谢发生了变化，其中变化之一是这些组织器官内出现TG沉积。脂肪细胞尚分泌多种脂肪细胞因子。肥胖时这些脂肪细胞因子的分泌变化不但涉及以脂肪形式进行的能量储存及释放，尚涉及组织的胰岛素敏感性、低度炎症反应及凝溶异常。细胞因子间的相互作用及细胞因子的多重作用致上述机制间发生交互联系。
(2)胰岛素抵抗：综合估测组织处置血糖能力的经典方法是高胰岛素正糖钳夹技术。它是测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率[M值，mg/(kg·min)]，用以测定组织对外源性胰岛素敏感性，是国际上评估IR的金标准，此方法可避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病患者)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量减低及糖尿患者群均可信赖的技术。但因这种测定是一种有创伤的检查，取血次数太多，而且耗时较长，费用也很昂贵，难于被患者接受，故目前还发展了许多根据空腹和(或)负荷后血糖及胰岛素水平间的关系而演算成的胰岛素敏感性的简易估算公式，这些公式便于流行病学及临床研究。其中，应用较普遍的是稳态模型(homamodel)的胰岛素抵抗指数评估公式——HOMA-IR(空腹血糖×空腹胰岛素/22.5)。各种群，包括中国人的研究在内均见到个体具备的MS组成成分越多，IR程度越高。另一方面，IR越明显的人群中MS的患病率亦越高。中华医学会糖尿病学分会认为在流行病学或临床研究时IR程度可用简易公式如应用HOMA-IR进行估测，可用所研究特定人群的上四分位数作为IR的分割点。由于胰岛素测定方法尚不一致，所以必须用取得研究样本的背景人群数据来确认其分割点。
(3)糖尿病、血脂紊乱及高血压：大多数学者对MS的工作定义中包括了这三个组成成分，至于三者在诊断MS中应用的切割点则各家有较明显差异。三者具体与代谢综合征关系见本章第二节。
(4)心血管病：MS的主要后果是心血管病。心血管疾病是影响2型糖尿病患者死亡率的主要因素，因此糖尿病与心血管病之间的关系受到深入的关注和研究。胰岛素抵抗和代谢综合征导致动脉粥样硬化的主要危险因素是小而密的低密度脂蛋白(LDL)颗粒的增加以及高密度脂蛋白(HDL)的减少。此外，促炎状态和高凝也增加代谢综合征患者的心血管危险。
2001年美国国家胆固醇教育纲要-成人教育组第3次报告(NCEP-ATPⅢ)中指出，糖尿病患者与已有冠心病者在10年内发生新的冠心病事件的危险程度相等，即呈等危情况。在临床上确认MS对预测个体发生心血管病有重要意义。
2.诊断标准 目前无一致公认并适用于各种群的MS诊断标准。除WHO诊断标准外，NCEP-ATPⅢ、欧洲胰岛素抵抗研究组(EGIR)以及美国临床内分泌医师学会(AACE)尚分别从不同角度提出了以MS(NCEP-ATPⅢ标准)或以IR综合征命名的诊断标准(表14-2)。现在，中华医学会糖尿病学分会根据目前在中国人群中用WHO标准及NCEP-ATPⅢ标准进行MS诊断的资料分析结果及在中国人群中对MS的研究结果，结合目前中国常用临床检测项目情况，提出在中国人群中的MS的诊断标准(CDS诊断标准)(表14-3)。
表14-2 MS/胰岛素抵抗综合征诊断标准比较
表14-3 中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议MS诊断标准
目前研究中较多用的是WHO及NCEP-ATPⅢ标准。而中华医学会糖尿病学分会建议以肥胖、高血糖、高血压及血脂紊乱作为MS诊断的主要组成成分，并未包括IR是因为虽然中华医学会糖尿病学分会认为可以用简易公式计算胰岛素敏感性，但是鉴于目前血胰岛素测定还不是日常诊疗或筛查中的常规项目，更由于胰岛素测定技术尚未能标准化，难以对IR的诊断定出一个统一分割点，故认为在CDS诊断标准中暂时不包括IR项目。而且根据中国人的数据分析，人群中有微量白蛋白尿者大多已可由其他组成成分诊断为MS，所以在中国人诊断标准中不包括微量白蛋白尿。