多囊肾

一、常染色体显性遗传型(成人型)多囊肾

(一)概述

常染色体显性遗传型多囊肾(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是一种常染色体显性遗传的多囊肾病，遗传特点是代代发病，50%子代携带致病基因，男女发病概率相等。主要特征为肾脏囊肿的发生、增大和增多，常伴肾外囊肿，特别见于肝脏，其他器官包括胰腺、卵巢、胃肠道及大血管等。本病临床常见，据欧美报道500～1000人中即有1名患者，并且占终末期肾病的5%～10%。

(二)遗传方式及发病机理

90%ADPKD患者的致病基因位于16号染色体的短臂，称为ADPKD1基因，基因产物尚不清楚。另有10%不到患者的异常基因位于4号染色体的短臂，称为ADPKD2基因，其编码产物也不清楚。两组在起病、高血压出现以及进入肾衰竭期的年龄有所不同。

本症确切发病机理尚不清楚。尽管大多在成人以后才出现症状，但在胎儿期即开始形成。囊肿起源于肾小管，其液体性质随起源部位不同而不同。起源于近端小管，囊肿液内成分如Na、K、CI、H、肌酐、尿素等与血浆内相似；起源于远端则囊液内Na、CI浓度较低，而K、H、肌酐、尿素等浓度较高。

囊内上皮细胞异常增殖是ADPKD的显著特征之一，处于一种成熟不完全或重发育状态，高度提示为细胞的发育成熟调控出现障碍，使细胞处于一种未成熟状态，从而显示强增殖性。上皮细胞转运异常是ADPKD的另一显著特征，表现为与细胞转运密切相关的Na—K—ATPase的亚单位组合，分布及活性表达的改变；细胞信号传导异常以及离子转运通道的变化。细胞外基质异常增生是ADPKD第3种显著特征。目前许多研究已表明，这些异常均有与细胞生长有关的活性因子的参与。但关键的异常环节和途径尚未明确。总之，因基因缺陷而致的细胞生长改变和间质形成异常，为本病的重要发病机理之一。

(三)病理

ADPKD患者早期肾脏大小正常，后期则增大，并出现形态异常，如肾盂肾盏的异形、肾乳头及肾锥体的完整结构受到破坏等。囊肿呈球形，大小不一。初起时肾内可仅有少数囊肿，随病程进展而渐增多，最终令肾均由囊肿所占，肾脏可达足球大小。光镜下，囊肿间尚可见到完整肾结构，从正常表现到肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化等不等，这些改变均为囊肿压迫所致肾缺血造成。电镜下，囊肿上皮细胞显示为2种形态：一种与近端小管上皮细胞相似；另一种则类似于远端小管。上皮细胞顶端有刷状缘，具有极性，位于基底膜上，基底膜显著增厚，肾血管改变随ADPKD进展加重。囊液一般较清晰，当出现囊内感染或出血时则可为脓性或血性。

(四)临床表现

ADPKD是系统性疾病，临床表现包括肾脏表现和肾外表现两个方面。幼年时肾保持正常大小，或略大，偶可发现一些小的囊肿。随着年龄的增长囊肿的数目和大小逐步增加，但进程一般缓慢，多数到30岁以后囊肿和肾脏长到比较大时才出现症状(亦有少数幼年时囊肿即明显而出现症状，或80～90岁时因偶尔机会才被发现)。

1.主诉与症状

(1)疼痛：腰、侧腹、背部局部不适、隐钝痛、刺痛等，常为ADPKD患者最初的主诉。持续加重的疼痛伴体重下降或发热，需排除恶性肿瘤或感染。

(2)血尿：常呈发作性，表现为镜下血尿或肉眼血尿，并发高血压时尤易产生血尿。一般血尿发作具有自限性。

(3)蛋白尿：20～40岁患者中20%～40%有轻度持续性蛋白尿，24小时尿蛋白量一般在1g以下。高血压与微量白蛋白尿关系密切。蛋白尿是肾功能不全的一个重要危险因素。

(4)肾功能损害：约50%患者出现肾衰竭。随年龄增长，发生率增高。一般在30岁以前很少发生慢性肾衰竭，至59岁时约有半数患者以丧失肾脏功能而需替代疗法。大量资料表明，ADPKD1基因、早期出现临床表现、男性、伴有高血压、血尿以及较大肾脏患者易出现肾功能减退并进展至尿毒症。本病肾功能不全时贫血出现较晚，透析病例的平均红细胞容积较非ADPKD透析者高，与囊肿周围间质细胞合成促红细胞生成素有关。另外，在出现慢性肾衰竭前，即可有肾小管功能的改变，表现为多尿及夜尿，但程度较轻，肾脏稀释功能及酸化功能一般无障碍。

2.多囊肾引起的并发症

(1)尿路感染：包括膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周围脓肿。

(2)肾结石和肾内钙化：当出现疼痛加剧、绞痛或肉眼血尿时应想到合并结石的可能。

(3)囊肿癌变：当患者肾区疼痛和(或)血尿规律改变、体重下体、血沉增快、出现与肾功能不符合的贫血，或出现红细胞增多症时，应警惕合并肾癌，及时做CT检查，必要时还要做肾动脉造影。

3.肾外表现

(1)多囊肝：多囊肝是ADPKD最常见的肾外表现，ADPKD患者60岁以后70%可发现多囊肝，尸解材料更多见，可达90%以上病例。

(2)动脉瘤：动脉瘤可发生于颅内、腹主动脉、房间隔和冠状动脉等处，呈囊状或梭形。有脑出血和(或)脑动脉瘤家族史，以及有可疑动脉瘤破裂症状者，都应做进一步检查。磁共振扫描一般能发现直径<1cm(有破裂危险)的脑动脉瘤，如阳性可再做脑动脉造影予以证实。另外，偶有合并腹主动脉瘤和主动脉环扩张等报告。

(3)心瓣膜发育异常：可表现为二尖瓣、三尖瓣脱垂、主动脉瓣关闭不全等。瓣膜脱垂者可合并脑栓塞(此时应与脑动脉瘤意外相鉴别)，亦可合并感染性心内膜炎。

(4)其他：约10%合并胰腺囊肿，<5%合并脾囊肿。结肠憩室的并发率可高达80%，结肠穿孔的发生率亦增加。

4.体格检查

(1)肾脏肿大：可大于正常5～6倍，两侧可有明显差别。肾脏肿大早期需影像学检查才能发现，严重者腹部触诊即可触及。

(2)高血压：50%～60%患者在疗程中出现高血压。大都先于肾功能减退，并对以后肾功能的进展起加快作用。研究表明，ADPKD的高血压主要与肾素—血管紧张素系统(R—A系统)的亢进有关。此外还发现醛固酮活性要高于同样水平时的R—A系统。

(五)检查

1.尿常规 早期无异常，中晚期时有镜下血尿，部分患者出现蛋白尿。伴结石和感染时有白细胞和脓细胞。

2.血肌酐 随肾代偿能力的丧失呈进行性升高。肌酐清除率为评估肾小球滤过功能较敏感的指标。

3.尿渗透压测定。

4.腹部平片 腹部平片显示双肾增大，外形不规则，但难以区分肾结石和肾实质钙化。

5. IVP 显示肾盂肾盏受压变形征象，肾盂肾盏形态奇特呈蜘蛛状，肾盏扁平而宽，盏颈拉长变细，常呈弯曲状。

6. B超 显示双肾有许多暗区，B超检查具有简单、经济、无放射性、非侵入性等优点。

7. CT 显示双肾增大，外形呈分叶状，有多数充满液体的薄壁囊肿。CT对分辨肾盂积水与中央位置的囊肿具有特异性，有助于诊断伴随的肾细胞癌和并发症如感染、出血、结石、尿路梗阻等。

8.基因连锁分析 基因连锁分析可使诊断达到症状前水平，但费用昂贵。

(六)诊断标准

过去，本病一般要到30岁以后出现明显临床症状时，甚至有报道约50%患者到尸解时才作出诊断。目前，影像学用B超、CT和分子遗传学检查(限制性长度多态性分析)已使诊断达到发病前和产前水平。

1.诊断主要根据

(1)影像学检查证实有无数充满液体的囊肿散布在两侧肾脏的皮质和髓质。

(2)有确凿的本病家族史。

(3)阳性的ADPKD基因限制性片断长度多态性连锁分析试验结果。

2.基因诊断 由于目前ADPKD的基因尚未克隆出来，不能直接测定其致病的基因，只能借助基因连锁的间接推测对个体进行诊断。对人的血液白细胞进行上述的连锁分析，结合家系分析可做出症前诊断，同理同法借助怀孕10～12周的胚胎绒毛膜细胞可以做出胎儿的产前诊断，后者特别对贯彻我国计划生育政策、为ADPKD家庭的优生提供一个健康的后代具有十分重要的意义。

3.如果不能做基因连锁分析试验，以下几点可作为诊断的辅助根据。

(1)多囊肝。

(2)颅内动脉瘤。

(3)胰腺囊肿。

(4)肾功能不全。

(七)鉴别诊断

1.单纯性肾囊肿 两侧多发的单纯性肾囊肿有时不易与ADPKD区分，应注意单纯性肾囊肿的特点：①囊肿分布不规则；②囊与囊之间有较多的肾实质；③肾功能正常；④无肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、二尖瓣脱垂、结肠憩室等系统性表现；⑤无ADPKD遗传家族史；⑥ADPKD的囊肿基因连锁分析阴性。在ADPKD家系中，二者的鉴别可能更为困难。在同一个ADPKD家系中，鉴别诊断常需从多方面，特别应结合年龄进行分析。

2.其他肾脏囊肿性疾病 ADPKD尚应与常染色体隐性遗传型(婴儿型)多囊肾、多囊性肾发育不良、获得性肾囊肿病、Bourneville病和Lindau综合征相鉴别。这些病都有各自的特点，一般鉴别不难。

二、常染色体隐性遗传型(婴儿型)多囊肾

(一)概述

常染色体隐性遗传型多囊肾(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)临床罕见，6000～12000活婴儿中有1个。父母双方均携带ARPKD的基因才能使其子女发病(发病机率为25%，基因传递率为50%)，但父母本身均不患病，此即隐性遗传。ARPKD患者的兄弟姊妹可能同样罹患。偶尔还能发现患者的父母是血缘性婚配。患者经常在生后几小时或几日即夭折，轻症可存活至婴儿、儿童时期，甚至成年。

(二)病理

两侧病肾明显增大(可为正常的10多倍)，内有许多呈放射状排列、大小比较一致的棱形囊肿(主要由集合管扩张而成)。囊肿衬里上皮细胞含有亮细胞和暗细胞，亮细胞有一纤毛，暗细胞含有一些细胞器。衬里上皮细胞具有极性，位于基底膜上，但基底膜不增厚。大多数病例同时有肝脏病变，胆道增殖，门脉区扩大并有明显的结缔组织增生，从而引起门脉高压。肝和肾的病变程度常呈反比，还可伴发肺泡发育不全。

(三)临床表现

ARPKD的临床表现各异，但大部分在婴儿期发病。不同时期的ARPKD各有其特点。

(1)胎儿期：表现为超声检查患病胎儿肾脏回声增强和因患病胎儿肾脏排泄减少产生的羊水过少。羊水过少胎儿可发生“Potter表型”，表现为肺发育不全、特征性面容和脊柱畸形综合征。此外，可因患病胎儿的肾脏和肝脾增大导致孕妇难产。

(2)新生儿期：患儿通常在出生后数小时内即死亡，主要死因为呼吸功能不全。造成呼吸功能不全的原因包括肺发育不全、显著肾脏肿大引起横隔上升、气胸或充血性心力衰竭，死于肾衰竭者少见。并非所有患儿均死亡，当呼吸功能改善或稳定后，肾功能和尿量亦可得到改善。存活下来的新生儿或婴儿GFR通常下降，下降的程度不一，一些患者在儿童期并不进入终末期肾衰竭。

(3)婴儿期：此期发病者为新生儿存活者，伴发高血压和肾功能不全者可达27%，进入终末期肾衰竭者占16.7%。高血压是发病和死亡的最主要原因，如早期无有效的治疗措施，可引起心脏肥大、充血性心力衰竭，乃至死亡。

(4)青春期和成人期：最显著特征是先天性肝纤维化和相对较轻的肾髓质扩张。临床表现为窦前性门脉高压症，有脾肿大、脾功能亢进(全血细胞减少)、食管静脉曲张破裂出血、门脉血栓形成、胆囊肿大等表现。胆管炎是其严重并发症，可引起暴发性肝坏死。一般情况下，肝脏合成功能正常。有少数患者在儿童早期发病即有严重肝受累，而有些成人期发病者却无门脉高压症状。

ARPKD另一个显著特征是肾小管功能异常，表现为明显的低钠血症和轻微的代谢性酸中毒。低钠血症可能是由于尿液稀释功能障碍所致，但也受婴儿摄入低钠母乳的影响。代谢性酸中毒是由于净酸排泌减少造成，但在发展到肾衰竭之前，代谢性酸中毒不是ARPKD的显著临床表现。此外，常见的临床表现还有腹部膨隆、可触及腹部肿块、GFR持续下降导致的生长迟缓、贫血、骨营养不良等。

(四)检查

1.尿检异常 可有血尿、蛋白尿或脓尿。

2. B超 胎儿超声表现为增大的回声增强的肾脏、羊水过少和膀胱内无尿。在ARPKD新生儿，超声显示双肾增大，回声广泛增强，通常对称，肾皮质、髓质和肾窦分界不清。有些患儿，肾包膜下呈低回声，被认为是ARPKD的特异性表现。随着年龄的增长，髓质回声增强，肾体积变小，肾外观变形。肝脏超声显示肝脏大小正常或增大，通常回声较肾脏弱。肝内胆管扩张或周围门静脉模糊，门脉纤维化程度随年龄增长而加重。

(五)诊断

诊断靠临床表现、隐性遗传规律和超声检查。后者表现为两肾增大，轮廓模糊，皮髓质回声增强，集合系统界限不清，是首选的评价囊性肾病的影像学检查。胎儿超声更是产前诊断的金标准。

(六)鉴别诊断

1. ADPKD 二者鉴别主要依靠遗传基因、家系分析，以及肝脏超声和肝活体组织检查。

2.囊肿性肾发育不良 囊肿性肾发育不良损害常见，患肾失去正常形态，肾单位结构常完全丧失，增生低下，可见原始小管和软骨存在，常伴有其他尿路异常，常见的有输尿管梗阻，肝脏不受累，还可伴有其他不同畸形，静脉肾盂造影示肾脏出现造影剂缺乏区，偶见钙化灶，缺乏肾轮廓。

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