HIV相关性肾脏疾病
一、概述
HIV即人免疫缺陷病毒，它是一种嗜T淋巴细胞逆转录病毒，第一例由人类免疫缺陷病毒(HIV) 引起的艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是在1981年由美国人Gottlieb等发现的，此后全球感染HIV者越来越多，死亡人数也日渐增多。随着HIV病毒感染者的增多及寿命的延长，与HIV相关的肾脏损害也更加多见。
二、分类
HIV感染的肾脏损害表现多样，包括HIV相关性肾病(human immunodeficiency virus associated nephropathy，HIVAN)、免疫复合物介导性肾炎、HIV直接导致的血栓性微血管病，其中HIVAN是由Rao等于1984年首次报道的，其在HIV相关性肾脏疾病中最常见，已成为20～64岁非洲裔美国人终末期肾衰竭的第3位致病因素。HIV相关性肾脏病变还常见有小管间质疾病包括急性肾小管坏死、间质性肾炎、弥漫浸润性淋巴细胞增生综合征，此外可见肾感染、肾肿瘤，常见为淋巴瘤及Kaposi’s肉瘤。
三、流行病学
AIDS日益成为全球性疾病，根据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)2004年报告，全球现存约3.8千万的HIV/AIDS患者，其中2.5千万分布在下撒哈拉非洲地区。在我国据2004年卫生部疾病控制司公布数据，我国HIV病毒感染者已达86万。艾滋病流行呈现明显的地区和人群聚集性，在云南、新疆、河南等省(自治区)的部分地区艾滋病的流行已出现较高的流行水平，其传播方式主要为性接触，静脉注射毒品、输血及血制品，母婴传播也是本病的重要传播方式。HIVAN在人群中的分布为黑人所占比例远高于白人，且患病更为严重，男性患者多于女性患者，静注毒品者发生率高，同性恋者相对较低。一般认为是黑人的种族易感性导致了HIV相关性肾病发病情况的种族差异，遗传及环境因素也可能起重要的作用。在我国关于HIVAN的发生报道很少。
四、病因及发病机理
HIVAN是HIV感染的严重并发症，发病机理尚不完全清楚。研究显示HIVAN的发生与HIV直接感染肾细胞密切相关。Cohen等用DNA原位杂交法在HIVAN患者肾活检或尸体解剖标本上，检出HIV前病毒DNA存在于肾小球或肾小管上皮细胞中，证实了HIV对肾脏的直接侵犯。许多HIV基因产物如Env、Tat、Nef和Vpr可以扰乱正常的细胞周期，这可能与HIVAN的发病有关。HIV感染后机体免疫系统明显失调。受HIV感染的淋巴细胞释放多种促炎症细胞因子，如IL—1、IL—6和TNFα引起肾损伤；现已证实IL—6与小球硬化的发生有关。Bodi等将HIV感染患者的FSGS与特发性FSGS做了比较，在肾小球与肾间质中发生凋亡的细胞数未见显著差别，但前者肾小管的凋亡细胞数显著增加，提示细胞凋亡可能是HIVAN的发病机理之一。细胞因子失调的作用尚未明确，它可能改变病情的进展过程或个体对HIV感染的易感性。大量研究已证明HIV—1调节基因产物在导致细胞因子失调中起了重要作用，如HIV—1Tat能够诱导细胞因子、生长因子、细胞外基质(ECM)的基因表达。但有一些小鼠的模型却表明生长因子和细胞因子的失调并不足以诱发HIVAN。HIV相关性肾脏疾病发病还可能与遗传及环境协同因素有关。如95%HIVAN发病者为黑人，表明有强烈的种族易感性；人类疱疹病毒—8(HHV—8)存在于Kaposi’s肉瘤病灶内，这种HHV—8和HIV—1合并存在是出现AIDS相关Kaposi’s肉瘤的必要条件，说明协同因素的作用。HIVAN患者肾小球内有免疫性蛋白的沉积，但尚无确实证据支持免疫复合物发病机理。还有证据表明HIVAN发病与肾内血流动力学改变有关。
五、病理
与HIV相关的肾脏损害病理类型包括局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、微小病变肾病、淀粉样变、免疫复合物性肾炎和IgA肾病。其中，HIVAN的典型病理特征是塌陷型FSGS，在光镜下可见局灶或全球性毛细血管袢基底膜皱缩、塌陷，脏层上皮细胞肿胀、增生、肥大，毛细血管丛萎陷，并常呈球性萎陷，萎陷的血管丛被一层肥大脏层上皮细胞“加冠”，系膜细胞及系膜基质增生，肾小管变性、可见再生，变性扩张的肾小管形成微囊，其间充满大量蛋白管型，间质水肿、炎症细胞浸润和不同程度纤维化。塌陷型FSGS作为FSGS的一个亚型，其主要特点是与肾小球病变不成比例的严重小管损伤和间质炎症。免疫荧光下可为阴性，也可见白蛋白、IgA、IgG在增生和肥大的上皮细胞上沉积，还可见IgM和C在系膜及硬化区域的沉积。电镜下肾小球基膜可见皱折，无沉积物存在，几乎在所有肾活组织检查中均可见在肾小球和血管内皮细胞胞浆内存在有管网状包含体，为HIV—AN的特殊表现，此特殊表现在1990年以后出现较少，可能是近年来抗病毒治疗效果较好所致。
六、临床表现
在HIV血清学阳性的患者中，黑人、男性、海地血统、注射药瘾者以及CD细胞数目减少等人群，HIV相关性肾病(HIV—AN)发病率高，55%的HIVAN发生在临床AIDS，45%发生在HIV感染后的无症状期或仅有轻度体质性症状期。其首要临床表现是突然出现的蛋白尿，可为轻、中度蛋白尿或肾病综合征范围的蛋白尿，可有镜下血尿、白细胞尿，可出现低蛋白血症，高脂血症可有可无，水肿可以不明显，早期高血压并不常见，伴有进行性肾脏损害。肾脏超声提示肾脏体积正常或增大。HIVAN蛋白尿一旦出现后即有恶性的临床过程，肾功能失去迅速，可在数周或数月发展至终末期肾衰竭。即使维持性透析，患者存活时间仍不长，多在1年内死亡，死亡原因多为HIV感染本身的病变所致。除肾脏的表现外，患者还可有由机会感染和Kaposi’s肉瘤所致的临床表现，如发热、皮损、咳嗽、胸痛、胃肠功能不适、腹泻、体重减轻、淋巴结肿大、肝脾肿大等。
七、检查
1.血清HIV测定 行此检查一般采用ELISA、放射免疫沉淀法及Western印迹试验，尤其是后者为目前检测HIV的可靠诊断依据，本病患者血清HIV阳性。
2.血清免疫学检查 除抗HIV阳性外，抗P24抗体降低或阴性，补体水平常不低，免疫球蛋白IgM、IgA仅有非特异性升高，CD细胞数及CD/CD的比值下降。
3.尿液分析 行尿常规、24小时尿蛋白定量、晨尿尿蛋白/肌酐比值对HIVAN的早期诊断具有价值。多数患者尿常规为蛋白阳性、红细胞高于正常、白细胞增多，24小时尿蛋白定量>1g/d，晨尿尿蛋白/肌酐比值在新生儿<0.2mg/mg，婴幼儿为0.1mg/mg，肾病综合征>5mg/mg。
4.肾功能检查 血肌酐进行性升高、内生肌酐清除率下降。
5.影像学检查 超声波检查肾脏体积增大，有异常超声表现，如肾脏皮髓质分界不清，肾实质回声不均等。影像学检查还可见HIV感染所带来的机会感染及肿瘤等的表现，如在卡氏肺囊虫性肺炎时胸部平片可见两肺间质浸润，在AIDS前期超声还可见肝脾肿大。
6.肾穿刺活检 可见塌陷型FSGS及与特发性FSGS不相吻合的严重肾小管及间质病变。
八、诊断
HIVAN一般根据病史、症状、实验室检查、肾穿刺活检情况进行诊断。
1.病史 对于临床上怀疑HIVAN的患者应仔细询问家族史、病史，特别要注意肾脏病史、有无肾毒性药物的应用、性病史以及药物成瘾史。
2.症状、体征 患者可有浮肿、尿中泡沫增多、乏力、尿量减少等症状，也可有一些发热、皮损、咳嗽、胸痛、胃肠功能不适、腹泻、体重减轻、淋巴结肿大、肝脾肿大等临床表现，血压常不高。
3.实验室检查 血HIV抗体阳性、血CD细胞减少，尿常规可见蛋白尿、镜下血尿、尿白细胞增多，24小时尿蛋白定量>1g/d，血肌酐升高，超声可见肾脏体积偏大。
4.肾活检 HIVAN主要病理特征为塌陷型FSGS、肾小管微囊状扩张、间质淋巴细胞浸润和间质纤维化。
血清HIV阳性患者在排除其他原因引起的肾衰竭情况下常可根据临床表现，而无须肾活组织检查证据即可确诊，特别是当前治疗有效者，应进一步支持HIVAN的诊断。不具有典型临床表现或经抗反转录酶治疗和其他治疗无效者，行肾活组织检查示塌陷型FSGS、肾小管囊性变则可明确诊断。
九、鉴别诊断
1.海洛因肾病(HAV) 同HIVAN相同之处在于二者均多见于青年男性，尤其是药物成瘾的黑人，临床表现可见肾病综合征、肾衰竭，肾脏病理也呈FSGS，但HAV患者100%有药物成瘾，且无儿童发病，早期肾脏体积大，晚期则肾脏体积缩小，常有高血压情况出现，病程进展相对较缓慢，病理上HAV仅见FSGS，在超微结构中无管网状包含体。
2.局灶节段性肾小球硬化症 好发于青少年男性，多为隐匿起病，临床表现可见浮肿、大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症，患者可伴有血尿，约20%可见肉眼血尿，部分患者有高血压、肾性塘尿、氨基酸尿。肾活检光镜下可见病变呈灶状、节段分布，主要表现为受累节段的硬化、相应肾小管萎缩、肾间质纤维化，免疫荧光IgM和C在肾小球受累节段呈团块状沉积，电镜下可见肾小球上皮细胞足突广泛融合。
3.与HIV感染相关的其他肾小球病 临床表现可见血尿、蛋白尿、肾功能异常，肾活检有助于明确诊断。
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