Fabry病

一、概述

Fabry病(Fabry’s Disease)，又称弥漫性躯体血管角质病(Angiokeratoma corporis diffusum universale)，是一种罕见的性连锁遗传鞘糖脂类代谢病。1898年由Anderson和Johann Fabry各报道1例，故名Anderson—Fabry病，简称Fabry病。α—半乳糖苷酶A(一种溶酶体酶)的缺乏影响了鞘糖酯代谢过程，导致鞘糖酯在人体许多组织沉积而引起一系列脏器病变。其临床表现为多系统损害，肾脏是其主要受累器官之一。该病十分罕见，迄今国内仅见十余例报道。

二、遗传方式及发病机理

本病以X伴性遗传，致病基因为编码α—半乳糖苷酶A基因GLA，其位于X染色体长臂22.1位(Xq)，长12Kb，由7个外显子和6个内含子组成。至今为止已有350多种突变被发现，除不到5%患者为大的突变，大多为点突变、小的缺失或插入。另外，转录过程中基因的表达异常也可能是基因缺陷的原因之一。该病可由杂合子携带者母亲遗传给下一代，亦可在胚胎发育过程中突变发生，男性患者第二代中所有女孩均为携带者，所有男孩均正常。女性携带者第二代中，男孩发病的可能性为50%，女孩作为携带者的可能性也为50%。基因的改变导致典型患者血浆α—半乳糖苷酶的活性几乎消失，只保留1%～17%的酶活性，从而引起神经酰胺三己糖苷酶(globotriaosylce—ramide，Gb3)不能分解，而聚集在血循环中、血管壁上皮细胞和平滑肌细胞的胞浆及溶酶体中，造成广泛病变，累及皮肤、肌肉、脑、肾等全身各系统器官。近年来的研究认为Gb3在血管内皮细胞和肾小球脏层上皮细胞中的沉积都可能是导致肾损伤的机理，致使肾小球系膜增生、基底膜塌陷、肾小管萎缩、间质纤维化等。由于这种糖鞘脂的来源之一是B型红细胞裂解物，因此B型或AB型的男性患者病情尤为严重。

三、病理

1.肾脏 光镜下可见肾小球上皮细胞、内皮细胞、系膜细胞及肾小管上皮细胞体积增大，胞浆中充满大量、大小不一的空泡，类似“泡沫细胞”，其在冰冻切片上可为苏丹Ⅲ或油红。这些特殊脂肪染色所染，而石蜡切片用PAS染色不能使之着染。电镜下可见几乎所有肾脏细胞内都含“斑马小体”这一特征性改变，此外尚有足突细胞融合。肾小球基底膜(GBM)早期可正常，随病变进展逐渐增厚或塌陷、局灶节段和球性硬化，小管萎缩，间质纤维化。免疫荧光阴性，仅硬化部位可有节段IgM沉积。

2.肾外组织 主要累及血管，表现与肾脏相似，栓子可在许多器官发现。血管栓塞引起组织坏死，在心脏，鞘糖酯可沉积于心肌细胞和瓣膜纤维细胞上。

四、临床表现

本病发病率约为1∶40000，男女均可发病，但男性多见，症状较女性重。起病多在儿童或青少年时期，国内报道的病例中，男性患者普遍发病早，平均发病年龄为13岁。女性患者发病较迟，都在成年以后，平均发病年龄为31岁。Fabry病临床表现多种多样。

1.肾脏表现 最早出现尿浓缩功能障碍，可表现为尿崩症。蛋白尿在儿童时期即可出现，至20多岁已非常常见，可伴血尿、管型和尿中含脂细胞。20～40岁间出现高血压和肾功能不全，随着病程进展，大多在50岁左右进入终末期肾衰竭(ESRD)。而B型和AB型血者较其他血型发病更早，症状更重。

2.肾外表现：

(1)皮肤血管角质瘤：是本病一特征性损害。90%的Fabry病患者会出现血管角质瘤，常见红色、紫红斑疹或斑丘疹，直径从数个微米至几个毫米，多分布于腹部、臀部、髋部、大腿和会阴部，即所谓“坐浴区”，可区域性聚集成片，压之不褪色。随年龄增长，角质瘤的数量和面积会增多增大。

(2)神经系统表现：远端肢体痛常是本病最早表现，针刺样或烧灼样剧烈疼痛，疼痛可持续数分钟至数日不等，部分可伴发发热和血沉增快，严重病例疼痛可向近端肢体放射，有腹痛等症状。但亦有少数患者无疼痛或疼痛极轻。发作间期常有四肢蚁行感，天气变暖、运动、紧张和饮酒为诱发因素，药物治疗效果欠佳，可自行缓解。脑血管损害可引起脑缺血或出血、自主神经功能异常(少汗或无汗、缩瞳、周期性腹泻、位置性低血压、泪液与唾液分泌减少等)。无论疼痛和脑血管意外发生均随年龄增长而减少。

(3)心脏：系本病主要死因之一，表现为心脏缺血性改变、心律失常、传导阻滞、高血压、心肌肥厚、二尖瓣脱垂等。

(4)眼：角膜旋涡状沉积物，常在疾病早期出现，临床无症状，4/5女性有此改变，故被看作是过筛杂合子妇女的一个临床特征。50%患者有白内障，但不影响视力。部分患者失明是由于视网膜血管阻塞或缺血性视乳头萎缩所致。

(5)其他：可引起高频神经性耳聋、肺功能降低、溶血性贫血、血小板聚集功能增强易形成血栓或栓塞等。

五、检查

1.一般检查 常规镜检除可发现尿红细胞、管型外，含脂细胞是本病较特殊的发现，在偏光显微镜下形似“马耳他十字架”。尿中鞘糖酯定量增高，为正常人30～80倍。可有肾小管浓缩、酸化功能异常、糖尿、氨基酸尿等。

2. α—半乳糖苷酶A测定 测定尿、血清、血浆、外周血中性粒细胞或培养的皮肤成纤维细胞、头发毛囊提取液中此酶浓度，有助于本病诊断。

3.眼科检查 角膜特异性病变和眼底血管异常，尤其前者被看作女性杂合子的筛选检查。

六、诊断

采取病理组织学、酶学及基因学检查对半合子患者的诊断可达100%，对杂合子患者的诊断也在80%以上，由于许多患者存在个体基因突变，所以基因检测阴性者不能除外本病。目前对于本病的诊断主要靠家族史、血液酶学检查及特征性病理组织学检查。但是由于Fabry病的临床表现复杂多样，就诊原因各异，临床上有可能忽视了家族史及酶学检查。因此，常规的组织病理学检查在Fabry病的诊断中尤为重要。可是，由于在光镜石蜡切片中，Gb3被二甲苯抽提，光镜下只能看到肾小球脏层上皮细胞的肿胀和空泡化，无法做出特异性诊断。而电镜标本在处理中，锇酸能对Gb3很好地结合固定和保存。电镜下可清晰的见到上皮细胞中大量的髓鞘样小体，或板层小体。高倍镜下显示其结构明暗交替，间隔约5nm，被认为是贮存的Gb3。这是该病的特征性病变。脏层上皮细胞受累最为严重。另外，虽然其他的溶酶体贮积病，也可能在溶酶体中出现髓鞘样小体，但其致密层没有明暗带相间的超微结构特征。