家族性局灶节段性肾小球硬化

一、概述

家族性局灶节段性肾小球硬化(familial focal segmental glomerulosclerosis，FFSGS)是指表现为家族多发(同一家系多代患病，或同代多人患病)的肾脏病，其肾脏典型的病理表现为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，为一种比较罕见的遗传性疾病。

其特点为大多发病年龄较早，临床可表现为大量蛋白尿或肾病综合征，常对激素治疗无效，或早或晚发展为终末期肾衰(ESRD)，预后极差。20世纪40年代人们就认识了家族性肾病综合征，20世纪80年代Tejani等首次报道FFSGS是一种独特的遗传性肾脏病，20世纪90年代逐渐明确了该病的致病基因。近年国内也有FFSGS的个案报道。

二、遗传方式及发病机理

目前认为FFSGS是一种遗传性疾病，其遗传方式有AD和AR，尚未发现伴性遗传，但有些病例遗传方式不清楚，可能不符合Mendel遗传规律，与线粒体遗传有关。近年来其遗传学的研究取得了较大的进展，发现了NpHS(1q)是AR形式的FFSGS激素抵抗型肾病综合征的致病基因，ACTN(19q)和TRPC(1q)是AD形式的FFSGS的致病基因，并发现WT(11p)和CDAP(6p)基因与FFSGS的发病也有密切关系。但是，并不是所有的患者都由上述基因突变所致。国外报道，常染色体隐性遗传激素抵抗型FSGS的家系并不与1q位点(NpHS所在位点)连锁，而常染色体显性遗传型FSGS的家系也不与19q(ACTN)和11q(TRPC)位点连锁。提示很可能还有其他尚未被认识的基因与该病的发病有关，也证实了FFSGS存在遗传异质性。

目前研究发现FFSGS的发病机理包括：

1.足细胞结构分子及其相关分子的异常 由于足细胞分子基因突变而使其结构发生改变，可引起足细胞骨架改变，最终使足细胞受损，形成FSGS。足细胞相关分子(如ZO—1、Nephrin、CD2AP等)表达、结构与功能的改变也可致足细胞损伤，从而引发FSGS。

2.离子通道的异常 TRPC编码阳离子通道蛋白，其突变使Ca信号传导增强，这种增强的Ca信号可诱导肾小球细胞凋亡和破坏肾小球功能；TRPC突变还可以扩大由血管紧张素Ⅱ等配体所触发的损伤信号，从而使肾脏损害和蛋白尿出现，最终形成FSGS。

三、临床表现

FFSGS的临床特点与原发性FSGS基本相同。不同年龄、不同种族均可发病，以美籍非洲人多见，临床表现为蛋白尿(包括无症状者)、血尿、高血压、快速或缓慢进展的肾功能损害等。二者之间不同的是FFSGS男女发病比例相同，无论家庭内还是家庭间男女患病的严重程度相似，而原发性FSGS以男性多见，在绝经期前女性的严重程度较同年龄男性轻，后一现象可能与雌激素肾脏保护作用有关。

国外研究显示，AD型FFSGS的家系起病年龄较大，在成年以后发病，病情相对较轻，受累患者常在30～40岁进入ESRD；而AR型FFSGS的家系常为早发(6岁以前起病)，激素抵抗，快速进展到ESRD。

四、诊断

FFSGS的诊断尚无统一标准，目前整理国内外文献认为，FFSGS的诊断要求每个家系中至少有2例有血缘关系的患者。

严格诊断标准：家系中2个以上患者肾活检穿刺病理改变均为FSGS。光镜应有局灶性和节段性的血管丛塌陷和硬化，随着疾病的进展可呈弥漫性、球性改变，可伴肾小管及间质损害；免疫荧光显微镜可见硬化区有IgM和C沉积等；电镜可见足细胞突起融合甚至消失等。但后两者并非诊断的必要条件。

宽松诊断标准：家系中1个患者肾活检穿刺病理改变为FSGS，另一个患者具有下列情况之一：①出现ESRD，需要或已经进行肾透析或肾移植；②出现小球性蛋白尿，蛋白尿++～++++，或出现肾功能不全。

疑似受累者：家系中1个患者肾活检穿刺病理改变为FSGS，另一个患者尿常规出现蛋白尿+或24h蛋白尿定量为≤500mg，或只出现少量镜下血尿者。

上述患者均除外引起FSGS或蛋白尿的继发性原因，如系统性红斑狼疮、反流性肾病、HIV感染或药物引起者，并依据临床和皮肤活检，最大程度地排除Alport’s综合征的诊断。同时依据临床和肾脏病理改变，排除抗基底膜肾炎、血管炎和免疫复合物沉积等疾病。