肝炎相关性肾炎

一、乙型肝炎病毒相关性肾炎

(一)概述

乙型肝炎病毒相关性肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV—GN)是一种常见的继发性肾病之一，是指由乙型肝炎病毒(HBV)直接或间接诱发的肾小球肾炎，经血清免疫学及肾活检免疫荧光所证实，并除外与肝肾两种疾病无关、病因明确的其他继发性肾小球肾炎(如狼疮性肾炎)的一种疾病。1971年Combes报道了1例与乙型肝炎病毒相关的膜性肾病，1989年我国将其正式命名为乙型肝炎病毒相关的肾小球肾炎。

(二)流行病学

乙型肝炎呈全世界流行，但有显著的地区性差异，在亚洲、非洲的发展中国家感染率高，在发达国家感染率低。肾脏是慢性乙型肝炎最常受累的肝外器官之一。我国是乙型肝炎病毒感染的高发区，在我国普通人群中乙型肝炎病毒携带者的比例约为10%。乙型肝炎病毒相关性肾炎发病率也很高，发病率为16.6%～32%。

(三)病因及发病机理

HBV的携带状态与HBV—GN的发生、发展有着密切的关系。HBV—GN的发病机理目前并不十分明确，可能的发病机理包括以下几种。

1.循环免疫复合物沉积及原位免疫复合物形成 肾活检免疫荧光及电镜发现，HBV—GN患者肾组织中HBV抗原的分布与免疫球蛋白和补体相同，提示了HBV—GN是免疫复合物致病。目前认为，循环免疫复合物沉积在肾组织，通过激活补体及一系列细胞因子导致肾脏免疫损害是HBV—GN主要的发病机理。因为HBV抗原分子量及所带电荷不同，于肾组织中沉积部位也不相同。另外，HBV抗原尤其是分子量较小的HBeAg，可直接穿过肾小球基底膜植入上皮下，与循环中的相应抗体在上皮下结合，形成原位免疫复合物，导致肾炎，并加重肾脏损害。HBV—GN患者出现HBeAg向抗—HBe的血清学转换后，病情随之缓解，也为这种机理提供了证据。

2.HBV直接感染肾脏细胞 许多学者应用不同的方法在HBV—GN患者肾组织中检测到HBV—DNA的存在。HBV—DNA主要存在于肾小管上皮细胞的胞浆中，同时也存在于肾小球上皮细胞和系膜细胞的细胞浆及细胞核内，一些病例的肾间质中也同时存在，提示HBV在肾组织细胞内存在感染及原位复制。

3.自身免疫反应 HBV感染后体内可检测出多种自身抗体，包括抗DNA抗体、细胞骨架成分抗体、抗肝细胞膜脂蛋白抗体，都证实了自身免疫的存在，从而进一步导致肾炎。

4.免疫功能缺陷 有研究表明乙型肝炎病毒相关性膜性肾病患者存在T细胞亚群失衡，CD细胞减少，而CD细胞增多，CD/CD下降，CD/CD与24小时尿蛋白呈负相关。CD细胞减少会使特异性抗体产生不足，难以清除游离的HBV及其抗原成分，这样循环中的游离抗原和抗体有利于免疫复合物的形成。

5.生物社会学及遗传因素 生物社会学及遗传因素在HBV—GN发病中的具体作用尚不明确。

(四)病理

HBV—GN表现为多种病理类型，包括膜性肾病(HBV—MN)、膜增殖性肾小球肾炎(HBV—MPGN)、系膜增生性肾小球肾炎(HBV—MsPGN)、局灶节段性肾小球硬化(HBV—FSGS)以及微小病变性肾病等。关于HBV感染是否可致IgA肾病形成，尚无明确结论。绝大多数儿童患者病理类型为膜性肾病，而在成人患者中膜性肾病和膜增殖性肾小球肾炎两种类型的发生率较高。

病理组织学上，各病理类型的HBV相关性肾炎与相对应的原发性肾小球肾炎表现相似，不过电镜检查时本病可发现病毒样颗粒和管状网状包涵体；免疫荧光检查肾组织中HBV抗原阳性。其中HBV抗原阳性荧光物质在肾组织中的分布与肾炎类型有关。

1. HBV—MN的病理表现

(1)光镜：弥漫性肾小球基底膜增厚、钉突形成，增厚的基底膜常呈链状，伴有明显的系膜增生。

(2)免疫荧光：IgG、C呈颗粒状沉积在毛细血管壁及系膜区，IgM、IgA、C1q也常有沉积。HBsAg、HBeAg、HBcAg一个或多个阳性，HBV抗原阳性荧光物质主要分布在小球毛细血管袢，呈典型的颗粒状荧光。

(3)电镜：可见电子致密物在上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区沉积，有时可见病毒样颗粒和管状网状包涵体。

2. HBV—MPGN的病理表现 与原发性MPGN类似，但上皮下、基底膜内的免疫复合物沉积更为多见。

(1)光镜：系膜细胞和基质弥漫性重度增生，广泛系膜插入，基底膜弥漫性增厚，伴双轨征形成，常伴有重度肾小管间质病变。

(2)免疫荧光：与HBV—MN类似，但HBV抗原阳性荧光物质在小球毛细血管袢及系膜区兼有。

(3)电镜：电子致密物在上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区沉积。

(五)临床表现

HBV—GN可以发生在任何年龄，多见于儿童，男性较女性多发。临床表现多种多样，可表现为肉眼或镜下血尿、无症状性蛋白尿、肾病综合征、肾小球肾炎等，其中以肾病综合征和大量蛋白尿较为多见。多有水肿和乏力，严重者可出现腹水。大多数患者肝功正常，部分患者可合并慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化、爆发性肝炎而出现相应的临床表现。

(六)检查

1.尿液检查 尿常规可见蛋白阳性、红细胞增多，甚至为肉眼血尿。尿蛋白定量高于正常，可达肾病综合征水平。

2.血液生化 可见血浆白蛋白降低、血脂升高，部分患者有补体C下降，可伴有C、C降低，可有冷球蛋白血症。血清HBV抗原阳性，部分患者肝功异常，转氨酶升高。

3.肾活检 表现见病理表现，肾活检是确诊HBV—GN不可缺少的条件。

(七)诊断

目前国际上对于HBV—GN并没有统一的诊断标准。1989年北京HBV—GN座谈会上参照国内外多数作者的标准，建议国内试用下列3条进行诊断。

1.血清中HBV抗原阳性。

2.患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病。

3.肾切片中找到HBV抗原。

其中3为基本条件，缺此项不能诊断。

作为补充诊断，如果在肾组织洗脱液中发现HBV抗原成分，也可确诊，但此检查操作复杂，技术要求高，很难在实际工作中达普及。

一般认为血清HBV抗原阳性、肾组织中HBV抗原阴性不能诊断HBV—GN，但应注意当血清抗体过多，肾切片上HBV抗原位点被饱和时可能有假阴性情况存在。如果临床和病理强烈提示HBV—GN时可用酸洗脱掉肾切片上抗体再重新染色，可能有不同检查结果出现。若血清HBV抗原阴性、肾组织中HBV抗原阳性，考虑可能与HBV感染后血清中HBV抗原滴度呈波浪状和血清中HBV抗原与组织中HBV抗原消长不同步有关，只要肾组织中HBV抗原阳性，HBV—GN诊断仍能成立。

(八)鉴别诊断

1.狼疮性肾炎 常见于生育期女性，肾脏表现可见血尿、蛋白尿、浮肿，严重者可出现肾衰竭。可见颧状红斑、蝶形红斑等皮肤表现，关节疼痛、浆膜腔积液、口腔溃疡等，并可有血液系统、精神异常，可有Smith抗体阳性、抗和抗体阳性、双链DNA阳性。由于免疫功能异常，部分患者有HBV感染，在病理上有时很难与HBV—GN相鉴别，但典型的临床表现及特异性抗体检查有助于鉴别诊断。

2.原发性肾小球肾炎 临床表现与HBV—GN相似，可有肉眼或镜下血尿、不同程度的蛋白尿，可有浮肿、高血压等表现，但肾组织活检中免疫荧光检查无HBV抗原阳性，电镜下无病毒颗粒存在。

二、丙肝病毒相关性肾炎

(一)概述

我国是乙肝病毒感染人群多，同样丙型肝炎病毒感染也较常见，HCV感染除可引起慢性肝病外，还会引起一些肝外表现，其中包括肾脏损害。约半数的HCV感染病例会发生肾脏疾病，HCV感染引起的肾小球肾炎即HCV相关性肾炎(HCV—GN)是终末期肾病的重要原因之一。

(二)流行病学

全球感染HCV者约为1.7亿，我国约有近4000万丙型肝炎患者，是丙型肝炎高发区。大量流行病学资料证明HCV感染与肾小球肾炎之间存在着密切的关系，且与地理位置有关。MPGN患者HCV感染的发生率在美国为10%～20%，在日本则为60%，而在普通人群中HCV感染的发生率为1%～2%。

(三)病因、发病机理

HCV相关性肾小球肾炎的发病机理尚未完全明确，多数认为HCV感染后引起肾脏损伤的机理如下：

1.免疫反应 ①HCV抗原—抗体复合物沉积于肾小球引起免疫损伤；②HCV感染后体内产生的IgM类风湿因子具有与HCV和肾组织的特殊的亲和性，与原位HCV和HCV抗体结合引起肾小球损伤；③感染HCV后，机体可出现多种自身抗体，存在HCV相关性肾炎自身免疫因素致病的可能性。

2. HCV直接感染肾脏致病 Doutrelepont等应用RT—PCR在1例HCV感染伴MPGN患者的尿、肾组织中检出HCV RNA，肾组织中HCV RNA的存在，提示HCV直接感染肾脏细胞致病的可能。Yamabe等采用间接免疫荧光技术，首次在肾组织中证实HCV沉积，提示HCV可直接感染肾脏致病。

3.冷球蛋白在肾小球沉积致病 冷球蛋白为一组在低温下发生可逆性沉淀特性的免疫球蛋白或抗原抗体复合物。目前多数学者发现在HCV—膜增殖性肾炎的内皮下可见冷球蛋白样物质，提示HCV—MPGN与冷球蛋白血症相关。

(四)病理

HCV相关性肾炎重要的病理类型有膜增殖性肾小球肾炎(MPGN)、膜性肾炎(MGN)、局灶节段硬化性肾小球肾炎、纤维样肾小球病和免疫触须样肾病等。据美国和日本报道，最常见的病理类型是MPGN，其次是MGN。我国感染HCV率最高的肾小球肾炎是MGN，其次是MPGN。

1. HCV相关性MPGN Ⅰ型较Ⅲ型多见。Johnson等报道34例HCV相关性肾炎中，Ⅰ型占82%，Ⅲ型占9%。

(1)光镜：肾小球增大，毛细血管壁不规则增厚，系膜区明显增宽。弥漫性系膜细胞增生和基质增多，沿内皮下插入，使基底膜增厚呈双轨状，系膜区淋巴细胞浸润，主要为单核细胞。肾小球分叶改变明显，也可同时合并肾小球硬化。部分肾小管间质区域中可见间质炎性细胞浸润或肾小管萎缩和间质纤维化。

(2)免疫荧光：可见IgM、IgG及C沿肾小球基底膜和系膜区及肾小管腔内沉积物呈颗粒样或团块状沉积。

(3)电镜：肾小球基底膜内皮细胞侧不定型、纤维丝样或晶格样沉积物。内皮下及系膜区大量电子致密物呈颗粒状沉积。

2. HCV相关性MGN 与特发性膜性肾炎肾组织的病理改变有所不同，HCV相关性MGN在电镜下可见系膜细胞轻度增生，系膜基质轻度增加，弥漫性毛细血管壁增厚，上皮下可见大量的颗粒状电子致密物沉积，基底膜不规则增厚，沉积物亦可见于系膜区。免疫荧光检查证实IgG、C在上皮下呈颗粒状沉积，有时亦可见到IgA、IgM及纤维样结构沿毛细血管壁沉积，部分肾小管也可见到这些沉积。

(五)临床表现

感染HCV后，经过6～12周的潜伏期，随后发生肝炎。病毒血症与临床症状无明显平行关系，大多数患者的临床症状较轻，约20%患者出现肝病的临床表现，而60%～70%患者仅有轻度转氨酶升高。

HCV相关性肾炎患者主要临床表现为蛋白尿和镜下血尿，多数为肾病综合征，少数为非肾病性蛋白尿。约半数的患者会出现中度以上的肾功能不全，多数患者可出现高血压。MPGN患者大都合并Ⅱ型冷球蛋白血症，常存在低补体血症，类风湿因子阳性，而其他自身抗体均为阴性。此类患者临床上可表现为类似血管炎样的症状，常见的有皮肤紫癜或青斑、关节痛、无力，同时可出现肺、心血管系统和周围神经病变。MGN通常不伴有低补体血症，较少有冷球蛋白血症。

(六)检查

1.尿液检查 尿常规可见红细胞增多及红细胞管型，蛋白+～++++。部分患者24h尿蛋白>3.5g。

2.血液检查 MPGN患者补体降低(血清总补体CH50、补体C、C下降)。血清类风湿因子可阳性，可出现抗核抗体等自身免疫抗体，冷球蛋白阳性。与MPGN相反，MGN患者血补体正常，血清中RF及冷球蛋白阴性。

3.病原学检查 可用酶联免疫吸附法、重组免疫吸附、聚合酶链反应以及支链DNA技术检查血中HCV。本病患者血清HCV抗体阳性或HCV RNA阳性。

4.肾活检 是确诊的重要依据。

(七)诊断标准

1.有HIV感染的证据。血清HCV抗体阳性或HCV RNA阳性，特别是有输血或输注血制品者。伴冷球蛋白血症者冷沉淀物中检出HCV抗体或HCV RNA。

2.临床上有肾脏疾病的表现，需除外其他肾小球疾病，尤其是狼疮性肾炎。

3.肾活组织检出HCV RNA或HCV抗原抗体免疫复合物。

其中第3条至关重要，缺其不可诊断。

(八)鉴别诊断

1.原发性肾病综合征 因HCV—GN在临床表现上可出现肾病综合征表现，需注意二者的鉴别。原发性肾病综合征一般血清HCV抗体或HCV RNA阴性，肾活组织不能检出HCV RNA或HCV抗原抗体免疫复合物。

2.狼疮性肾病 因本病患者部分可有HCV感染，且病理也可见MPGN表现，需注意鉴别。