遗传性肾炎

一、概述

遗传性肾炎(hereditary merulonephritis)，又称Alport综合征(alport syndrome，AS)、眼—耳—肾综合征，是以血尿、进行性肾功能不全、伴或不伴感音性耳聋和眼部改变为临床特征的遗传性肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)疾病。男女均可发病，但重症者多为男性。1902年Guthrie首先报道该病，20世纪20年代Alport命名了本病，20世纪70年代发现了本病的GBM具有典型的超微病理改变，20世纪80年代揭示了本病的GBM中正常Ⅳ型胶原成分异常。20世纪90年代，有关本病的致病基因被定位和克隆，在大量患者中检测到基因突变，对本病发病机理的认识取得了突破性的进展。

二、流行病学

以往认为AS是一种罕见的遗传性疾病，随着对其研究的深入和诊断水平的提高，目前认为此病并不罕见。据文献报道，AS发病率为1∶(5000～10000)，在肾小球疾病中约占2%，在小儿慢性肾功能不全病例中约占3%，在肾移植病例中约占2.3%，在终末期肾衰患者中约占5%，在成人肾活检中占0.3%，而在儿童肾活检中占1.7%～2.5%。

三、病因及发病机理

近年研究发现，本病的发生与基底膜Ⅳ型胶原α链编码基因突变有关。Ⅳ型胶原纤维主要分布在基底膜，是肾小球滤过膜的重要结构基础。它含有6条α链，分别由基因COLA、COLA、COLA、COLA、COLA和COLA编码。Ⅳ型胶原纤维为三螺旋结构，是由3条α链即α(Ⅳ)，α(Ⅳ)，α(Ⅳ)组成，这3条α链无论是在碱基长度，还是在甘氨酸重复序列的长度与所在位置上都具有很强的相似性。因此其中任何一条α链上发生突变，即可引起其构象的改变，从而导致整个三螺旋结构稳定性的丧失，或形成不能正常沉积于基底膜上的异常Ⅳ型胶原分子。Ⅳ型胶原分子结构和功能的异常影响基底膜的完整性，从而出现相应的临床表现。近年应用分子生物学技术对本病进行研究，其遗传方式、基因部位及基因产物的异常，见表7—1。

表7—1 AS与各链编码基因关系

有研究表明，除了Ⅳ型胶原基因编码的遗传分子缺陷，主要组织相容性等位基因也可能与这些缺陷的胶原基因不均衡有关。还有研究发现，AS患者在基因上有同样的突变，而其临床表现却大不相同，说明其他基因或环境也影响着疾病的发生发展。

四、遗传方式

本病遗传呈异质性，遗传方式包括X伴性显性遗传(XD)、常染色体显性(AD)及常染色体隐性遗传(AR)。

1.XD 最为常见，占80%～85%，XD的致病基因位于X染色体长臂中部Xq—q上，为COLA和COLA，即编码基底膜主要组成成分—Ⅳ型胶原α链的基因。在这类家系中，父病只传女不传男，母病传女也传男，因此家系女性患者多于男性，而男性病情明显比女性重。研究认为，XD男性与女性基底膜的Ⅳ型胶原组成不同导致临床表现不同，男性α链染色阴性，由于α链的结构异常，不能形成正常的α、α、α三螺旋结构并易于降解，故α、α链在基底膜中的染色也是阴性的，而XD女性基底膜染色是间断阳性的。

2.AR 约占10%，部分家系以此方式遗传，其致病基因定位于第2对常染色体长臂远段2q—q上，为编码Ⅳ型胶原α链的基因COLA和COLA，以COLA基因突变居多。由于致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关，以此方式遗传的家系中男女得病机会均等，患者疾病严重程度也与性别无关。

3.AD 此方式遗传最为少见，1981年后AS才有此遗传方式的报道。其发病可能与COLA和COLA基因有关。该致病基因虽也在常染色体上，但杂合子的表现型正常，惟纯合子才显病，故具有临床症状的患者常为近亲婚配的子女。该致病基因在染色体上的定位尚未见报道。

绝大部分AS患者以上述3种遗传方式遗传，但有约5%患者为基因新突变所致，无家族史。

五、病理

1.光镜 无特异性。疾病早期肾小球可基本正常或病变很轻，随疾病的进展可发展为局灶节段硬化或弥漫系膜细胞增生、基质增多，渐发展至肾小球硬化，少数有新月体形成，肾间质可从炎症细胞浸润发展到纤维化，并伴肾小球不同程度的萎缩。部分患者有大量间质泡沫细胞，常首先出现于皮、髓质交界处，但它并不是本病特有，也可以见于肾病综合征、肾小球肾炎及肾盂肾炎，不过仍以Alport综合征最常见，阳性率约40%，因此对提示本病仍有一定意义。另外，10%～25%的Alport综合征患者具有胎儿型肾小球。

2.免疫荧光 多为阴性，少数标本可有Ig、补体的局灶沉积。

3.电镜 具有特征性，随着患者年龄增长疾病随之进展，GBM将逐渐出现异常。其主要病变有3种：GBM增厚并劈裂，呈板层样改变；GBM变薄；二者相间。三者可以同时交替出现，或者以某一种为主。现认为随病变进展，变薄的GBM可向增厚转换。增厚的GBM厚度可达正常的2～5倍，其上皮侧缘常呈不规则波浪形，增厚的致密带纵向劈裂分层，且相互交错成网，网眼中可见微小电子致密颗粒。若增厚的GBM广泛存在，且与变薄的GBM相间出现，对本病诊断极有意义。

六、临床表现

1.肾脏表现 血尿是最早、最常见的临床表现，几乎全部患者均有血尿，男性多表现为持续镜下血尿，女性多为间歇性镜下血尿，30%～70%患者可伴反复肉眼血尿，其发生常与上呼吸道感染有关。男性患者在疾病早期常不表现有蛋白尿，但随着疾病的进展，多数患者出现蛋白尿，且逐渐加重，约30%患者的蛋白尿甚至发展到肾病综合征水平。女性患者也可表现有显著的蛋白尿，但并不常见。肾功能往往呈进行性下降，特别是男性，大多在30岁之前进入终末期肾衰竭，而女性肾功能受累出现较晚。高血压亦是一常见症状。

2.听力损害 累及50%～70%患者，为双侧、对称性、感音性神经性耳聋，最常累及频率范围为2000～8000Hz，部分男性、病情严重患者可有其他频率范围的累及，表现为听力进行性减退，女性伴发耳聋者较少、出现亦较晚。多数患者耳聋程度与肾功能损伤程度相平行。

3.眼部改变 见于15%～30%的患者，眼虽可出现多种病变，但现认为只有前锥形晶体及黄斑周围视网膜黄白色颗粒沉积(点彩样改变)才为本病的特征表现，后者主要见于已发生肾功能损害的患者。其他有后锥形晶体、球形晶体等，可引起视力下降、弱视、眼球震颤，甚至晶体混浊。

4.平滑肌瘤 见于部分X伴性显性遗传患者，可见于食道、支气管、女性生殖系统的弥漫性平滑肌瘤病(DL)，可表现吞咽困难、胸痛、反复支气管炎、咳嗽等症状。有学者认为，与DL相关的AS患者成人中发生肾衰竭可能会较晚。

5.其他 可并发肾盂肾炎、多发性周围神经病变、巨血小板减少性紫癜、肌肉发育不良、多发性畸形、高脯氨酸血症、甲状腺和甲状旁腺疾病等。

七、检查

1.一般检查 可有血尿(尿红细胞形态检查提示多数为肾小球性血尿，但有少数患者也可以为非肾小球性血尿)、蛋白尿、进行性血肌酐升高、贫血。

2.眼科检查 扩瞳后裂隙灯观察晶体形状，眼底镜观察眼底视网膜改变。

3.电测听检查 同时检查气导和骨导，刺激频率250～16000Hz。若气导和骨导平行性下降则为感音性神经性耳聋。

4.皮肤及肾组织Ⅳ型胶原α链间接免疫荧光检测 正常情况下，GBM、包氏囊、远端小管基底膜上有α(Ⅳ)链沉积，表皮基底膜上有α(Ⅳ)链的沉积，免疫荧光呈线形改变。在XD—AS中，男性肾组织上α(Ⅳ)链免疫荧光均为阴性，皮肤α(Ⅳ)链亦为阴性，女性则呈不连续的沉积；而在AR—AS中皮肤、肾小球包氏囊、肾小管基底膜α(Ⅳ)链免疫荧光阳性，而α(Ⅳ)链均为阴性。该检测方法具重要的诊断价值，并有助于遗传方式的确定，对于X伴性显性遗传患者，在丧失肾穿刺情况下，皮肤组织检测仍可帮助诊断。与电镜相比，具有操作简单、设备要求低等优点。

八、诊断

AS至今缺乏统一诊断标准，目前根据临床表现(肾、听力、眼等脏器病变)、家族史、病理改变、Ⅳ型胶原不同α链检测，结合以上4项，综合判断。

在肾脏超微结构改变中比较注重强调GBM增厚、致密层撕裂、分层、呈网状或编篮状等变化。但在实际工作中并非如此，往往这些特征性超微结构变化并不很明显，尤其在AS早期、儿童和成人女性患者常常很难发现上述典型的超微病理特征，而一些病例主要表现为GBM弥漫变薄或厚薄不均。因此临床和病理往往不能达成一致的诊断。青少年和女性常表现为GBM弥漫变薄，而老年患者和男性为则表现为GBM明显增厚和编篮状。一些学者认为如果增厚的GBM广泛存在并与变薄的GBM相间出现，对本病的诊断极有意义。

Ⅳ型胶原α链的检测有重要诊断价值。如果α(Ⅳ)链染色阴性，可确诊X连锁型AS；但如α(Ⅳ)链显示正常，尚不能断然除外AS诊断，还应考虑并除外如下可能：①非X连锁型AS，如AR—AS，α(Ⅳ)在包氏囊及肾小管基底膜染色可阳性，其余肾组织Ⅳ型胶原α链染色均阴性；②少部分X连锁型AS患者中，4%～30%皮肤免疫荧光染色也可正常。

突变基因的检测是确诊的重要手段，尤其对于携带者检出、产前诊断，国内外均有开展AS相关基因突变检测，但由于无“热点突变”发现、突变形式多样、涉及多个基因和一个基因内几乎所有外显子及DNA分析技术限制等原因，目前仅限于实验室研究。

九、诊断标准

1.Flinter临床诊断标准(1988年)

(1)阳性家族史。

(2)耳病变：高频感音性耳聋。

(3)眼病变：前锥形晶体、黄斑周围黄白色颗粒。

(4)肾脏病变：血尿、进行性肾功能不全、肾小球基底膜典型超微结构改变。

以上4条具备3条可诊断AS，然而研究表明45%～55%的AS患者表现有耳聋，眼部异常的发生率仅为30%～40%，因此Flinter这一标准过于严格，如仅表现肾脏改变或无家族史者等，可致使许多患者漏诊。

2.Gregory提出的诊断标准(1996年)

(1)肾炎家族史。

(2)持续血尿，排除其他可能的遗传性肾脏病如薄基底膜病、多囊肾、或IgA肾病。

(3)双侧神经性耳聋，累及频率范围2000～8000Hz。听力呈进行性丧失，幼年无听力损害，而30岁之前已很常见。

(4)COLAn(n=3，4，5)基因突变。

(5)免疫组化检测发现肾小球和(或)表皮基底膜有Ⅳ型胶原不同α链全部或部分丧失。

(6)弥漫肾小球基底膜超微结构改变，尤其弥漫厚薄不均和断裂。

(7)眼病变包括前锥形晶体、后囊下白内障、视网膜病变等。

(8)一个家系中至少有2个家系成员逐渐进展至ESRD。

(9)巨血小板减少性紫癜或粒细胞性内涵物。

(10)弥漫食管和(或)女性生殖系统平滑肌瘤形成。

以上10条标准符和4条即可诊断。诊断AS家系，直系家庭成员必须符合4条标准(并不是同一例必须具备4条标准)，当考虑旁系成员或仅表现为不明原因血尿、ESRD或听力障碍的极个别个体时应十分慎重；判断AS家系中家庭成员是否受累时，如果该个体符合相应遗传型，且符合标准2～10中的1项，可做拟诊，符合2项便可诊断；对于无家族史患者的诊断，至少应符合4条标准。

十、鉴别诊断

AS主要需与家族性IgA肾病、薄基底膜病、指甲—髌骨综合征等疾病进行鉴别，其临床表现比较相似，家族史、电镜下GBM改变和Ⅳ型胶原α链检测可有助鉴别。

1.家族性IgA肾病 肾脏表现与AS相似，但无眼、耳特征性改变，无Ⅳ型胶原异常，肾脏病理检查见免疫荧光表现以IgA为主的免疫球蛋白沉积，电镜见大块电子致密物沉积，无GBM分层、网状、断裂改变，可呈局灶厚薄不均。

2.薄基底膜病(TBMN) AS与TBMN的病变都与Ⅳ型胶原α链的编码基因突变有关，因此造成两者在临床表现、病理改变上有相似之处。尤其是部分早期AS患者仅表现为镜下血尿、肾功能正常，而无眼、耳体征，此时临床上很难与TBMN区别。该病超微结构主要表现为GBM弥漫性变薄，但不存在Alport综合征的肾小球基膜分层、增厚等特点。而年幼AS患者、任何年龄XD的女性及个别成年AS男性患者的GBM呈现弥漫性变薄时，需要与其进行鉴别诊断，部分薄基底膜病可能为不典型Alport综合征(见表7—2)。

表7—2 Alport综合征与薄基底膜病的鉴别

3.指甲—髌骨综合征 是一种罕见的遗传性疾病，临床以指甲和骨关节发育异常为主，表现为指甲发育不良或缺如，髌骨发育不全或缺失，髂骨后骨刺，桡骨头和肱骨小头发育不全而使桡骨头易半脱位，并可累及肾脏、眼等多脏器，需与AS鉴别。该病眼部病变包括色素性虹膜炎、青光眼、白内障、虹膜缺失、小角膜等；高频感音性耳聋，心、脑、甲状腺亦可有异常改变。30%～50%患者合并肾脏疾病，病程呈慢性进展，平均33岁左右进入ESRD。肾脏组织超微结构见GBM不规则增厚，增厚部位有散在致密胶原纤维沉积，呈“虫蚀”状改变，系膜区可有类似物质沉积为本病特征性改变。