马兜铃酸肾病

一、概述

马兜铃酸肾病是一种药物性肾损害疾病。自1993年比利时人Vanherweghem等报道“中草药肾病”以来，含马兜铃酸(aristolochic acid，AA)中草药引起的急、慢性肾功能损害受到了肾脏病学界的广泛关注。现有的研究资料表明该病是因长期或过量使用含AA成分的中草药而导致的肾小管—间质病变，因而国内外部分学者认为“中草药肾病”的提法不确切，应称之为“马兜铃酸肾病”(aristolochic acidnephropathy，AAN)。临床有3种基本类型，即慢性马兜铃酸肾病、急性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病。其中以慢性马兜铃酸肾病最为多见，表现为“亚急性”或“快速进展性”肾功能损害，即使停药后均呈不可逆性进展，往往在数月或数年内最终发展为终末期肾病。而对AAN目前尚无成熟的治疗方案。

二、病因

部分中药本身有一定的毒性，但一些中药生产单位并未标明中成药所含有毒成分是否超标，而多数患者存在有中药不良反应小、安全性高的片面认识，盲目使用中药、用药过量、剂型的改变或配伍不当是导致部分中药出现肾损害的重要原因。另外，不同年龄、性别、身体素质或生理状况的患者对药物敏感性、反应性、耐受性不同，均与导致肾损害发生有关。

三、发病机理

具体发病机理目前尚不十分清楚，存在多种观点和假说。

1.肾小管上皮细胞的毒性损伤与持续修复不良 体外实验研究表明，AA对肾小管上皮细胞有着直接损害作用，肾小管上皮细胞通常具有强大的自身修复能力。肾毒性损伤发生后，在清除坏死、脱落的上皮细胞同时，损伤较轻或未损伤的肾小管上皮细胞可进入增殖活跃状态，使肾小管的完整性得以修复。然而，在急性AAN患者的肾活检组织以及众多AAN动物模型中发现，肾小管上皮细胞在发生急性损伤、坏死的同时并没有出现增殖现象。提示AA及其代谢产物在直接损伤细胞的同时，还抑制了细胞的增殖能力。正是由于AA对肾小管上皮细胞的直接毒性损伤，使其变性、凋亡和坏死，而损伤后的小管上皮细胞又出现了自身修复能力低下，从而导致了AAN的发生和发展。

2.胞浆毒假说 黎磊石等在观察关木通中毒患者的肾组织时发现，肾小管上皮细胞内可见嗜碱性均匀物质突向管腔，电镜下显示层状结构。推测是关木通中毒的细胞代谢产物，认为关木通药物成分具有“胞浆毒”的特征，能长期滞留于细胞内带来慢性肾损害。

3.肾小管上皮细胞坏死或凋亡 认为肾小管上皮细胞凋亡或坏死可能是急性AAN的发病机理之一。体外实验证实AA可以诱导肾小管上皮细胞凋亡或坏死。由于过度的肾小管上皮细胞凋亡可导致上皮细胞丧失和肾小管的萎缩，细胞凋亡增加可能使细胞大量缺失，从而形成病理所见的肾小管裸基底膜特征，加之肾小管上皮再生能力减退，最终将导致肾小管萎缩。

4.肾小管上皮细胞转分化 近年研究表明，肾小管上皮细胞—肌成纤维细胞的转分化这一现象很可能是肾脏固有细胞减少，进而出现肾间质纤维化的原因。谌贻璞等认为，小剂量AA作用于肾小管上皮细胞，可使该细胞变性萎缩。另一方面，又可激活该细胞，甚至导致其表型转化，活化的肾小管上皮细胞可释放转化生长因子β等细胞因子，通过细胞间的“串话”作用于肾间质纤维细胞，刺激肾间质纤维细胞分泌细胞外基质，导致肾间质纤维化。其中有些被转化为“肌成纤维细胞”的肾小管上皮细胞还能直接分泌细胞外基质，进一步加重肾间质纤维化。推测这可能与慢性AAN的肾间质纤维化机理密切相关。

5.肾间质成纤维细胞增生或活性增高 国外有研究认为，AA可以直接刺激和激活肾间质成纤维细胞，虽然细胞数不增加，但细胞活性明显增加，引起间质细胞外基质增多，最终导致肾间质纤维化。

6.肾缺血假说 许多研究发现，AA可以损伤肾小血管壁，表现管壁增生、增厚、管腔狭窄、引起缺血，特别是间质的慢性缺血，并最终导致了小管萎缩及间质纤维化。但国内有学者通过实验观察到，用不同剂量的AAⅠ静脉注射大鼠后短期内肾血流量是上升的，并且在急性期并不引起肾组织缺血。所以AA是否可以导致肾缺血损伤以及其具体机理还有待进一步研究。

7.免疫反应假说 AAN肾间质为寡细胞性纤维化，病变部位无明显炎性细胞浸润，免疫病理检查也多为阴性，故国内外多数学者认为，细胞和体液免疫机理均不是AAN的主要发病机理。但也有相反观点：Vanherweghem等给予中草药肾病患者泼尼松龙治疗1年，其肾间质纤维化的发展速度减慢，认为这与泼尼松龙干扰了T淋巴细胞功能及介质的合成有关，从而推测肾间质纤维化可能与免疫机理介导有关。

四、分类

临床有3种基本类型：慢性马兜铃酸肾病、急性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病。

1.急性马兜铃酸肾病服药史 短期内大剂量服用含马兜铃酸的药物，或短期内频繁小剂量服用，停药后疾病继续进展。

2.慢性马兜铃酸肾病服药史 可由急性马兜铃酸肾病进展而来，或有多年间断小剂量服用含马兜铃酸药物史，肾功能于停药后继续恶化。

3.肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病服药史 无明显服药特征，尚待进一步观察总结。其中以慢性马兜铃酸肾病最为多见，表现为“亚急性”或“快速进展性”肾功能损害，即使停药后也呈不可逆性进展，往往在数月或数年内最终发展为终末期肾病。

五、临床表现

1.急性马兜铃酸肾病的临床表现 主要是由于短时间大剂量服用此类药物引起，临床表现为急性肾衰竭，伴近端及远端肾小管功能障碍，如肾性糖尿、低渗透压尿、尿酶增高。尿常规显示蛋白尿伴少许红、白细胞及管型，有的病例有轻度贫血、高血压。消化道症状表现为恶心、呕吐、上腹不适，有的还出现血小板减少、肝功能变化和神经系损害等。病理检查发现有急性肾小管坏死、肾间质水肿、小动脉内皮细胞水肿。临床上常呈现非少尿型或少尿型急性肾衰竭；病理特征为肾小管上皮细胞重度变性坏死、崩解、裸基底膜形成。

2.慢性马兜铃酸肾病的临床表现 常见于持续或间断服用含马兜铃酸的药物后逐渐出现慢性肾小管间质肾病表现。临床表现为肾性糖尿、轻度蛋白尿、低比重及低渗透压尿、肾功能进行性损害，直至肾衰竭、尿毒症，常伴有贫血、高血压。病理变化为肾间质纤维化、肾小管萎缩、小动脉腔增厚、管腔狭窄。主要表现为慢性肾小管间质肾病，肾功能呈进行性损害；病理特征为分布不均一的寡细胞性肾间质纤维化。

3.肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病的临床表现 常发生于小剂量间断服用含马兜铃酸的药物后，患者表现乏力、口渴、多饮、多尿、夜尿多等，有肾小管酸中毒症状，伴有肾小管浓缩功能障碍。病理改变为肾小管变性、萎缩、管腔扩张，部分崩解脱落，肾小球正常。主要表现为肾小管酸中毒和(或)Fanconi综合征，常伴肾小管浓缩功能障碍；病理特征为肾小管上皮细胞变性及萎缩。

六、检查

1.常有不同程度的贫血。

2.尿常规改变轻 少量蛋白尿或镜下血尿。

3.肾小管功能受损明显 表现为尿N—乙酰—β—D氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)明显升高，糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿，尿钾排泄增加，低尿酸血症、低磷血症及低钾血症、高氯性代谢性酸中毒，和低渗尿及低分子蛋白尿。

4.肾功能受损 不同程度的血肌酐和尿素氮升高。

5.超声检查 急性肾衰竭者双肾大小正常；慢性肾衰竭者双肾体积缩小。双肾大小可不对称，长径相差1cm以上。

6.肾穿刺病理

(1)大体表现：急性马兜铃酸肾病与急性肾小管坏死相似。慢性期肾脏体积缩小，质硬韧，切面苍白，皮髓质分界不清。

(2)光镜：急性马兜铃酸肾病主要表现为肾小管变性坏死，上皮细胞崩解脱落，裸基底膜形成，可见多少不等的细胞碎屑充填于肾小管腔，肾间质水肿，细胞浸润不明显。慢性马兜铃酸肾病可见肾小管萎缩和消失，肾小管基底膜增厚屈曲，上皮细胞刷毛缘脱落，管腔扩张，甚至细胞完全脱落消失，仅留基底膜，呈裸基底膜状，再生的上皮细胞不明显。肾间质片状或弥漫性纤维化，单个核细胞浸润不明显，称无细胞性硬化。小动脉管壁增厚，管腔狭窄。肾小球呈现缺血性皱缩和缺血性硬化状态，为典型的慢性肾小管间质肾病。马兜铃酸具有一定的致癌作用，患者易合并胃癌和泌尿系统的移行上皮癌。

(3)免疫荧光：免疫球蛋白和补体阴性或微弱阳性。肾小管上皮细胞SMA阳性，肾间质可见肌呈纤维母细胞增多。

(4)电镜：肾小球缺血性皱缩和缺血性硬化，肾小管上皮细胞崩解脱落和消失，肾间质胶原纤维增生。

七、诊断与诊断标准

1.明确服用含马兜铃酸的中草药或中成药物史。

2.实验室检查NAG、RBP明显升高，糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿，尿钾排泄增加，低尿酸血症、低磷血症及低钾血症、高氯性代谢性酸中毒，和低渗尿及低分子蛋白尿，可有不同程度的血肌酐和尿素氮升高。

3.肾活检病理示少细胞性肾小管间质病变伴肾小管上皮细胞坏死或萎缩，很少见肾小管上皮细胞分裂再生现象。

八、鉴别诊断

1.急性肾小管坏死 起病急，常有明显的诱因，如肾中毒和(或)肾缺血。祛除病因后恢复较快，起病1周后肾活检，往往可见肾小管上皮细胞坏死、脱落、碎屑管型、肾小管上皮细胞基底膜裸露和上皮细胞再生现象共存。马兜铃酸肾病则罕见肾小管上皮细胞再生现象，即使明确服用马兜铃酸5个月后，也只有肾小管上皮细胞坏死、脱落、碎屑管型、肾小管上皮细胞基底膜裸露，无小管上皮细胞再生。

2.急性间质性肾炎 起病急，常有明确的药物或食物过敏史，大部分伴有全身过敏的表现(发热、皮疹、关节痛、血或尿嗜酸细胞增高)及肾间质弥漫密集的炎细胞浸润。