急性肾小管—间质性肾炎

一、概述

急性肾小管—间质性肾炎(acute tubulointerstitialnephritis，急性TIN)简称急性间质性肾炎，是由多种病因引起的、突然发生的病理以肾间质水肿、炎症细胞浸润、肾小管不同程度退行性变、临床表现有轻有重的一组临床病理综合征，是急性肾衰竭的重要原因之一，占急性肾衰竭的10%～20%。

二、流行病学

自Councilman1898年首次描述急性TIN以来，急性TIN逐渐受到临床医师的重视，近年来，由于抗生素、非甾体类消炎药、抗肿瘤药物的使用增多，该病发病率有增高的趋势。在临床表现比较明显的肾脏病患者中，肾活检提示1%～5%为急性TIN。急性TIN还是急性肾衰竭的重要原因之一。有报道表明，在218例急性肾衰竭患者中，经肾活检确诊为急性TIN者29例(13%)。

三、病因

本病可由各种病因引起，最常见的为药物和感染，其次为全身性疾病。

1.感染

(1)细菌：细菌可通过血行感染或逆行性感染侵犯肾盂、肾盏、肾间质血管及肾小管，引起急性化脓性炎症。常见的细菌有大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、沙门菌等。

(2)病毒：引起急性TIN的病毒有巨细胞病毒、EB病毒、汉坦病毒、HIV病毒、单纯疱疹病毒、多瘤病毒、乙型肝炎病毒等。

(3)其他：如支原体、衣原体、立克次体、钩端螺旋体、结核杆菌、弓形虫病引起全身感染时也可引起急性TIN。

2.药物 多见于抗生素、利尿剂、非甾体类消炎药、制酸剂等引起。近年来国内外学者注意到一些含有马兜铃酸的中草药在短期内大量服用时可引起急性或亚急性间质性肾炎。

3.特发性急性TIN 无特异性病因可寻，常并发眼色素膜炎。

4.全身性疾病伴发的急性TIN 全身性疾病累及肾脏时可引起急性TIN。免疫机理引起的急性TIN主要见于系统性红斑狼疮和肾移植后急性排斥反应、干燥综合征、结节病及原发性冷球蛋白血症。恶性肿瘤引起的组织浸润性急性TIN主要见于淋巴细胞增殖性疾病和浆细胞瘤。

四、发病机理

免疫机理是引发急性肾小管—间质性肾炎的主要因素，且体液免疫和细胞免疫可能均参与肾小管—间质性肾炎的发生与发展。进一步的研究发现肾小管上皮细胞在细胞因子的诱导下表达HLAⅠ类和Ⅱ类抗原，这样就增强了与肾实质细胞有关的外源性物质如病原生物或药物等的免疫源性，同时还使肾脏对机体本身所产生的肾炎源性抗原物质的敏感性大为增强。急性肾小管—间质性肾炎的原因主要有药物和感染两种因素。某些全身性疾病也可伴发急性TIN。少数患者因找不到任何致病因素，则称之为特发性急性肾小管—间质性肾炎。

五、分类

1.感染引起的急性TIN。

2.药物引起的TIN。

3.特发性急性TIN。

4.全身性疾病伴发的急性TIN。

六、临床表现

诱发小管和间质性肾炎的病因各种各样，但患者的临床表现却十分相似，且多为非特异性的。急性间质性肾炎最常见的临床表现是肾功能不全，重者可表现为急性肾衰竭。疾病发生往往是突发性的，患者可出现恶心、呕吐、肌痛、发热，有的出现腰痛或下腰痛(肾包膜张力增大所致)，约50%以上的急性间质性肾炎患者临床表现为非少尿型急性肾衰竭。陈惠萍等报告，“发热”“皮疹”“关节痛”经典的“三联症”在急性间质性肾炎中并不多见。文献报道发生“三联症”的病例仅占15%。药物引起的急性间质性肾炎患者通常在服药后1～30日内(平均1周)发病，利尿剂或非类固醇类抗炎药引起的急性间质性肾炎，则可在长时间内甚至数月后才出现肾脏损害的临床症状。间质性肾炎常见的临床表现包括尿浓缩功能减退，酸化功能受损，重吸钠减少，高钾血症及氮质血症。肾小管功能异常还包括糖尿、氨基酸尿、磷酸尿、肾小管性酸中毒和钠、钾排泄过度。一般小管间质性肾炎患者无明显浮肿，24小时尿蛋白定量常不超过1.5g，但非类固醇类抗炎药引起的间质性肾炎则24小时尿蛋白定量常常超过3.5g。

七、检查

1.除常见的小管功能减退的实验室证据外，尿液检查常常是诊断的重要线索。除蛋白尿、血尿外，镜检可见白细胞、红细胞、颗粒管型和肾小管上皮细胞，尿中发现嗜酸性细胞是间质性肾炎诊断的重要线索，但阳性率往往不高(<50%)，值得注意的是嗜酸性细胞尿也可见于上、下尿路感染及肾乳头坏死、胆固醇栓塞等，因此要注意鉴别诊断。血肌酐和尿素出现不同程度的升高。

2.过敏性间质性肾炎患者可见血嗜酸性细胞计数增加。血清淋巴细胞转化试验常常可以证实引起间质性肾炎的药物。

3.肾活检病理

(1)大体标本：肉眼观察肾脏肿胀明显，张力增高、包膜灰红色。皮质切面苍白，皮髓交接和髓放线界限不清，包膜和切面上可见淤点。

(2)光镜

①肾小球：单纯的急性间质性肾炎肾小球病变很轻，甚至正常，细胞数正常，毛细血管袢开放，有时见“少血”或肿胀的肾小球。

②肾小管：肾小管受累程度轻重不一，从轻微病变到严重的肾小管损伤。小管病变的范围常常呈片状分布，偶尔可见广泛的小管坏死。近端肾小管扩张，PAS染色证实刷状缘脱落甚至消失。肾小管上皮细胞变性、坏死、崩解脱落至管腔中，但罕见广泛肾小管上皮细胞坏死，上皮细胞胞浆呈嗜碱性，严重病例PAS染色时可见“小管炎”(淋巴细胞或中性白细胞侵入小管上皮细胞)及小管基膜分层，甚至断裂。肾活检中也可见变性的小管上皮细胞、白细胞和颗粒状的管型样物质。

③间质：间质明显水肿致使肾小管间距离增加。苏木素—伊红染色时间质呈疏松或苍白样，Masson三色染色时间质则为淡兰或浅绿色，这些都是间质水肿的表现。相反苏木素—伊红染色深染(致密嗜伊红)，Masson为深绿或深兰色改变则表示为间质纤维化。

一般浸润的炎细胞与病因有一定联系，除了单个核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞外，也可见嗜酸性细胞及中性白细胞。浸润细胞呈灶性聚集，皮髓交界处最常见，有的则围绕在病变的小管周，T—H糖蛋白也可漏入间质(PAS阳性物)，此时多伴嗜酸性细胞或其他炎细胞。药物引起的间质性肾炎常见酸性细胞浸润，它们常灶性或呈簇分布，但在非类固醇类抗炎药或西米替丁引起的间质性病变中很少见到酸性细胞浸润，罕见中性白细胞浸润。如存在较多中性白细胞，则应注意除外与感染相关。约30%药物所致的急性间质性肾炎患者肾活检可见间质肉芽肿形成，肉芽肿通常较小，罕见多核巨细胞，肉芽肿有时可围绕在小管周。

④血管：血管病变的轻重与引起急性间质性肾炎的病因相关。过敏性间质性肾炎常可见血管炎细胞浸润。

(3)免疫荧光：10%～20%的患者可见肾小管基膜线状分布的IgG和(或)C，此为新青霉素Ⅰ引起的间质性肾炎特征性的改变，有时也可见于青霉素、先锋霉素和其他药物性间质性肾炎。偶见肾小管基膜颗粒状的IgG和C沉积。间质可见纤维蛋白/纤维蛋白原的沉积，免疫球蛋白和补体常阴性。

(4)电镜：肾小球基本正常，有时可见脏层上皮细胞足突融合和微绒毛化。肾小管可存在各种非特异性的超微结构改变，包括近端和远端小管的基底褶消失，偶见小管上皮细胞坏死或凋亡，小管上皮细胞中可见淋巴细胞，小管基膜层状、变薄或灶性断裂。偶尔在小管基膜中可见颗粒状的电子致密物沉积。

八、诊断与诊断标准

典型的急性肾小管—间质性肾炎的诊断并不困难，然而由于临床表现无特异性，因此明确诊断需依靠肾活检。

1.典型急性药物过敏性间质性肾炎诊断要点如下：

(1)近期用药史。

(2)药物过敏表现。

(3)尿检异常，常表现为无菌性白细胞尿，血尿和轻度蛋白尿。

(4)肾功能急剧坏转，常呈急性肾衰竭，可呈少尿型或非少尿型，伴严重肾小管功能损伤。

一般认为具备上述(1)(2)两条，再加上(3)(4)中任何一条即可诊断。

2.感染相关性AIN有如下特点：

(1)发病前数日至数月有前驱感染。

(2)临床出现轻度蛋白尿，无菌性白细胞尿、血尿及肾小管功能损害以及急性肾衰竭。

(3)肾脏病理可见肾间质弥漫或多灶状单个核细胞浸润及水肿，肾小管上皮细胞退行性变。

(4)能除外药物过敏性AIN。

肾活检是诊断AIN的最佳指标。对于诊断不明确，停药后肾功能无好转，或考虑使用大剂量免疫抑制剂之前的患者，应及时行肾活检术。

九、鉴别诊断

1.急性肾小管坏死 急性间质性肾炎应与其相区分，若间质细胞以浸润为主，则应诊断急性间质性肾炎，而小管坏死明显，相对缺乏间质浸润时则应诊断为急性肾小管坏死。有时小管病变常伴间质浸润，因此二者很难鉴别。有人提出间质性肾炎时镓摄入增加，而急性肾小管坏死则镓摄入并不增多。当间质浸润细胞以中性白细胞为主时，尤其是在小管腔中见中性白细胞聚集，则提示急性肾盂肾炎。存在明显的肾小球或血管病变时，则应考虑小管间质性改变为继发性病变。

2.各种原发和继发性肾小球病并发急性肾衰竭 均有原发病的特殊表现和相应的实验室检查。

3.急性肾盂肾炎 泌尿系感染时有尿路刺激症状，白细胞尿、脓尿、尿细菌学检查阳性。