肥胖相关性肾病
一、概述
1974年，Weisinge等首次报道严重肥胖患者伴肾病范围的蛋白尿。此后，不断有报道证实肥胖可以引起肾损害，并命名为肥胖相关性肾病(obesity—related glomerulonephropathy，ORG)。根据其肾脏病理改变将光镜下表现为单纯性肾小球肥大者称为肥胖相关性肾小球肥大症(obesity—associated glomerulomegaly，O—GM)，将肾小球肥大及局灶节段性肾小球硬化症者称为肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化症(obesity—associated FSGS with glomerulomegaly，O—FSGS)
二、流行病学
目前我国尚无ORG发病率方面的确切统计资料。Kambham等分析1986～2000年间6818例肾活检资料发现ORG的比例随肥胖发病率增高而逐渐增高，1986—1990年间其发病率为0.2%，而1996—2000年间则上升至2.0%。Valensi等对207例非糖尿病肥胖患者的调查发现，25例(12%)患者出现微量白蛋白尿。ORG发病有种族差异，各种族间ORG的发病率可能存在差异，文献报道高加索人远较黑种人及西班牙裔人发病率高，可能与遗传及社会经济因素相关。
三、发病机理
肾小球肥大是肥胖导致肾脏损害的病理形态学改变基础，其发病机理可以归结为如下几个方面：肾脏血流动力学改变(肾脏高滤过、高灌注)、胰岛素抵抗(IR)、交感神经系统(SNS)激活及肾素血管紧张素系统(RAS)活化。ORG的肾脏病理改变和特发性FSGS的病理改变并不一致，这也提示两者在发病机理上有着本质的差别。
1.胰岛素抵抗 肥胖导致的胰岛素抵抗，更多倾向于遗传及环境的因素，从而导致高胰岛素血症，造成交感神经兴奋、高血压、脂代谢异常及心血管危险事件。胰岛素能扩张入球小动脉引起肾小球内高压、高灌注及高滤过。通过刺激胰岛素样生长因子(IGF)合成，引起肾小球肥大，通过上调转化生长因子一区TGFβ的表达促进肾小球硬化。高胰岛素亦可以直接作用于肾脏促进钠储留。胰岛素还能直接通过增加肾小管对尿酸的重吸收，从而导致高尿酸血症加重肾脏损伤。因此，多因素参与了肥胖相关性的肾脏损害。
2.肾脏血流动力学改变 生理研究证实，肥胖患者肾血浆流量(RPF)及肾小球滤过率(GFR)都升高，导致肾小球滤过分数增高，且肾血浆流量增加幅度和体重明显相关。肥胖患者存在明显的高胰岛素血症、瘦素水平增高、交感神经系统激活，活化RAS。活化的RAS带来血管紧张素Ⅱ的产生增加，通过血流动力学和非血流动力学两条途径，进一步加重了肾脏损害。
3.高瘦素血症 瘦素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，主要功能是调节体内脂肪含量、能量代谢平衡，它是促进肾脏生长及纤维化的因子。肥胖患者血清瘦素水平常增高，瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，通过诱导内皮细胞的氧化应激，肾脏局部氧自由基增多可以刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的表达，从而导致硬化性病变的发生。
4.高脂血症 肥胖易致高脂血症的原因主要是由于胰岛素抵抗。肥大的脂肪细胞膜上胰岛素受体对胰岛素不敏感，且单位面积的胰岛素受体减少，肥胖时胰岛素敏感性可比正常时减低5倍，而受体数可减少10倍，从而导致脂蛋白醋酶活性下降。此外，高脂血症对足细胞有直接毒性作用，最终导致FSGS样病变的形成。
5.交感神经系统激活 肥胖患者交感神经系统的激活具有重要的作用，包括：①高胰岛素血症；②脂肪酸的增加；③血管紧张素—Ⅰ增高；④增加中心化学感受器的活性；⑤损伤压力感受器的敏感性；⑥高瘦素血症。
6. RAS 肥胖与RAS高度相关，高胰岛素血症显著上调肾内AT受体的表达。脂肪组织除了发挥内分泌作用外，还贮存着“局部”RAS。与肾及循环RAS相比，这种“局部”RAS在肥胖性高血压中的作用尚不清楚。
7.腹型肥胖(内脏型肥胖) 肥胖患者的肾脏几乎被包膜下的脂肪紧紧包裹，部分脂肪渗入肾窦，肾内静水压明显升高，腹内压同样升高，理论上而言，这两者构成了对肾脏的机械压力，从而导致肾组织局部缺氧。腹型肥胖又称为内脏型肥胖，会导致肾的超负荷以及小管重吸收的增加。
四、临床表现
肾脏病变通常隐袭起病，常有肥胖病史及家族史，伴发其他代谢疾病，如高脂血症(尤其是高甘油三酯血征，但胆固醇仍低于特发性FSGS)、高尿酸血症、胰岛素抵抗综合征、糖尿病及高血压、睡眠呼吸暂停综合征等。可出现GFR的增高，蛋白尿出现较缓慢，先出现微量白蛋白尿，而后逐渐出现显性蛋白尿，很少表现大量蛋白尿，低白蛋白血症及肾病综合征的发生率低，与足细胞损伤的严重程度、蛋白尿出现速度、蛋白尿的严重程度及选择性、小管重吸收及分解滤过蛋白的能力有关。约14%的患者有镜下血尿，部分患者可出现肾衰竭。与特发性FSGS患者相比，ORG发病年龄较大，较少进展至终末期肾脏病(ESRD)，虽然有大量蛋白尿，但水肿、低蛋白血症发生率较低，血胆固醇水平、蛋白尿严重程度低于特发性FSGS患者。
五、检查
1.血清生化检查 血尿酸可升高，血脂异常，高胰岛素血症。
2.尿沉渣检查 可有蛋白尿、镜下血尿。
3.同位素检查 肾小球滤过率升高。
4.肾活检。
六、诊断与诊断标准
ORG目前尚无统一诊断标准。要依据临床及病理表现综合分析，如临床呈现肥胖、代谢紊乱及蛋白尿，病理表现为肾小球体积增大，或肾小球体积增大伴FSGS等，并需排除其他肾小球疾病如糖尿病及特发性FSGS等才能诊断。
病理特征仅仅表现为肾小球体积增大(ORG)或局灶节段性肾小球硬化伴肾小球体积增大(O—FSGS)。肾小管及肾间质病变轻，小动脉正常或呈轻、中度玻璃样变。与特发性FSGS比较，O—FSGS患者肾小球体积普遍增大，病变非最先发生在皮髓交界处组织中，球性硬化发生率高，节段硬化发生率低，多为“经典型”局灶节段硬化，也可同时出现其他类型的局灶节段硬化，如细胞型病变、顶部病变或塌陷型病变等。节段硬化肾小球的比例较低(12%)，提示其病变较轻、进展较慢。足突融合的程度较特发性FSGS轻，伴随肾小球病变，肾小管常出现灶状萎缩，肾间质常出现灶状炎性细胞浸润及纤维化，肾血管主要为小动脉透明变性。免疫荧光常见IgM、C硬化区域节段沉积。电镜示肾小球旁器肥大，脏层上皮细胞足突融合较少，微绒毛样改变也较少。