慢性肾小管—间质性肾炎

一、概述

慢性肾小管—间质性肾炎(chronic tubulointerstitial nephropathy，慢性TIN)是由多种病因引起的，以肾小管萎缩、间质纤维化和细胞浸润为主要病理改变，临床上早期以肾小管功能损害为主，疾病后期则表现为慢性进展性肾功能不全。

二、流行病学

由于本病病因广泛，临床表现隐匿，其发病率往往得不到人们的重视。据一项大样本(25000例)尸解统计资料显示，慢性TIN有63例，约占0.25%。在终末期肾脏疾病中，慢性TIN占1/10～1/3。

三、病因

1.药物 长期滥用镇痛剂、顺铂、环孢素，以及含有马兜铃酸中药等。

2.感染性疾病 各种病原体所致的慢性肾盂肾炎。

3.理化因素 重金属盐如铅、镉、锂盐或放射线照射所致。

4.遗传性疾病 多囊肾、髓质囊性肾病和遗传性肾炎等。

5.全身性疾病 免疫性疾病(如干燥综合征、冷球蛋白血症、慢性移植排斥反应等)、代谢性疾病(如高尿酸血症肾病、高钙血症肾病、失钾性肾病等)、血液病(如多发性骨髓瘤、轻链沉积病等)。

6.其他 肾动脉狭窄、肾小球硬化、梗阻性肾病、反流性肾病等。

四、发病机理

1.免疫介导 体液免疫和细胞免疫在慢性TIN的发生中有重要作用。已经证实某些药物(新青霉素、苯妥英等)可以作为半抗原结合在肾小管基底膜(TBM)上引起免疫反应。有学者证实循环血液中抗TBM抗体阳性，肾活检直接免疫荧光在TBM上可见IgG、C线形沉积。海曼肾炎大鼠被注射近曲肾小管刷状缘蛋白(Fx1A)后，近曲肾小管可出现IgG和补体C沉着。Tamm—Horsfall(THP)是由肾小管髓袢升支粗段细胞及远曲小管上皮细胞合成和分泌的大分子糖蛋白。在膀胱输尿管反流和尿路梗阻等病理状态下，THP可通过破损的肾小管进入肾间质，激发自身免疫反应而引起慢性TIN。在上述病理状态下肾间质可见THP的异常沉积，有些在循环中还可测得相应的抗体。另一方面，慢性TIN时局部炎性细胞浸润，致敏T细胞通过释放穿孔素、丝氨酸蛋白酶和高度表达FasL(通过Fas诱导细胞调亡)特异性杀伤靶细胞，引起单核—巨噬细胞等浸润的炎症反应和组织细胞变性坏死，介导慢性TIN。

2.毒性物质等对肾脏直接损害 含马兜铃酸的中草药，因马兜铃酸的细胞浆毒性可导致肾损害；止痛剂等的代谢产物通常在肾髓质浓度非常高，损害细胞膜，通过减少扩血管前列腺素使肾组织缺血，引起慢性TIN肾小管间质慢性炎症病变；重金属、化学毒物对肾组织细胞的亲和性、直接的毒性损害，改变细胞通透性及转运功能，影响酶和核酸等的活性。尿酸结晶沉着在肾小管间质，引起单核—巨噬细胞等浸润的炎症反应，导致肾小管萎缩和间质纤维化。

3.肾小管上皮细胞转分化 肾小管上皮细胞在组织发生中与间质成纤维细胞具有同源性。许多研究表明，肾小管上皮细胞在炎症刺激下，可以发生转型而成为间质成纤维细胞的来源之一。在肾间质纤维化过程中具有重要作用。在肾小管间质病变中，成纤维细胞/成肌纤维细胞不仅作为纤维化的效应细胞直接参与间质纤维化的形成，还参与炎症反应的放大过程。

4.主要细胞因子的作用 各种慢性肾小管—间质性肾炎的发病机理都在复杂的细胞因子的级联网络调节下发生。其涉及的主要因子有核因子—κB(NF—κB)、TGF—β、结缔组织生长因子(CTGF)、酸性成纤维生长因子(aFGF)、醛固酮、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、肝细胞生长因子(HGF)、ET。

5.肾小管上皮细胞自身参与炎症反应的放大 促炎症因子(如IL—1β、TNF—α、TNF—γ、LPS)、IgG、IgA复合物、蛋白负荷和反应性氧中间产物等均可通过活化肾小管上皮细胞(TEC)增加RANTE(正常T细胞表达和分泌的活性调节蛋白)mRNA的转录，趋化巨噬细胞浸润，对组织修复再生和重塑等增生反应起显著作用。并且发现IL—4和IL—13等炎症因子能协同CD40—CD40L作用，促进培养TEC合成RANTES。提示细胞之间的辅助信号CD40—CD40L可促进TEC的活化、合成RANTES。作为抗原提呈细胞，人体TEC有CD40结构性表达，TEC可能通过与浸润炎症细胞相互接触，在刺激信号及炎症因子作用下，激活上调CD40的表达参与肾脏局部炎症反应，进一步分泌炎症因子和趋化因子，并发现CD40的表达与肾组织病理损害关系密切。TEC被促炎症因子活化、继而分泌炎症因子，形成循环进展，加剧肾组织病理损害及肾功能衰退，并直接影响到肾炎的预后。

五、分类

常见的慢性肾小管—间质性肾炎包括镇痛剂性肾病、尿酸性肾病、高钙血症、高钙尿症引起的慢性肾小管—间质性肾炎、低钾性肾病、放射性肾炎、阻塞性肾病。

六、临床表现

常为慢性、隐匿性起病，早期多无症状，逐渐出现多尿或夜尿增多，可伴有不同程度的纳差、乏力、消瘦等非特异性症状。由系统性疾病所致者还可有原发病的表现。伴有肾乳头坏死者，可出现高热、腰痛、肉眼血尿及尿路刺激症等。晚期出现高血压、恶心、厌食、贫血等。

七、检查

1.尿液 尿蛋白+—～+，尿沉渣检查多为正常；肾性糖尿，尿酶升高；尿比重下降，尿渗透减低，也可出现肾小管酸化功能障碍。

2.血常规 不同程度的贫血，白细胞、血小板常正常。

3.生化 疾病晚期血尿素、肌酐升高，以及肌酐清除率下降、酸中毒和电解质紊乱等。

4. B超、X线、核素检查示双肾缩小。

5.肾活检病理

(1)光镜：肾小管数量减少，上皮细胞扁平，管腔扩张，管腔内可见蛋白管型，肾间质弥漫性纤维化，间质内广泛淋巴细胞浸润，偶见中性白细胞、浆细胞和嗜酸白细胞浸润。仍可见小管炎，部分肾小球随之硬化。

(2)免疫荧光：少数患者可见C或免疫球蛋白沿肾小管基底膜沉积。

八、诊断

由于病因复杂，临床表现无特异性，诊断较困难。当患者有可疑病因存在，临床尿沉渣改变轻微，以肾小管功能损害为主；结合影像学检查(B超、X线、核素检查)可做出诊断。肾活检病理可确诊，但有些患者肾脏病变已处于慢性阶段，故不应过分追求病理诊断。

九、鉴别诊断

1.原发性高血压性肾损害 常有高血压家族史，长期血压高，伴有心、脑等靶器官损害，肾活检有助于鉴别。

2.慢性肾小球肾炎 常有蛋白尿、血尿、水肿及高血压等慢性肾炎史，肾小球损害先于肾小管损害，肾活检有助于鉴别。