肾淀粉样变性

一、概述

淀粉样变性病是一种全身性疾病，其临床和病理表现是由淀粉样物质沉积于全身各脏器所引起的。淀粉样物质沉积于肾脏引起的肾病变称肾淀粉样变性病。肾病综合征为其主要表现，晚期可导致肾衰竭死亡。

二、流行病学

近年来由于分子病理学、生物化学及免疫学的进展，对淀粉样蛋白的特性及淀粉样变性病的认识提高了，文献报道亦日益增多，现各国报道该病的发病率占住院患者的0.09%～0.8%。发病率的高低与地区性、饮食习惯、慢性感染、年龄及长程血液透析有关。

三、病因及发病机理

(一)淀粉样蛋白性质及其组成

淀粉样物质是一种无定形、玻璃样透明的物质，苏木精染色呈浅粉色，刚果红染色呈砖红色，在偏光显微镜下为苹果绿色双折光现象，电镜下可见由致密交织的纤维排列而成，这些纤维经X线衍射具有β片层结构，直径10nm，长30～10000nm。淀粉样纤维为蛋白成分，淀粉样纤维蛋白包括以下8种成分，其中以AL蛋白和AA蛋白为主要成分。

1. AL蛋白 又称免疫球蛋白轻链来源的淀粉样物质，是最常见的一种淀粉样蛋白。AL蛋白的轻链，主要有κ型和λ型2种。λⅣ型蛋白的结构在可变区的68位和69位之间插入2个残基，使本—周蛋白更易具有“淀粉样物质源性”。κⅠ、κⅢ、λⅠ、λⅡ、λⅢ、λⅣ型蛋白也含有淀粉样源性区段。

2. AA蛋白 又称蛋白源性淀粉样物质，是与免疫球蛋白迥然不同的一种淀粉样原纤维性蛋白质，主要发现于继发性淀粉样变及家族性地中海热、肿瘤坏死因子相关性周期性综合征、高IgD综合征、家族性冷性风疹患者的组织中。

3. AF蛋白 遗传性家族性伴神经病变的淀粉样变患者，淀粉样蛋白含前白蛋白成分，这种前白蛋白与周缘神经有高度的亲和力。

4. ASC蛋白 含前白蛋白成分，见于家族性老年性伴心脏病变的淀粉样变患者。

5. AE蛋白 见于内分泌疾患，如甲状腺髓样癌。

6. Aβ微球蛋白 近年报道长程血液透析患者血中β微球蛋白蓄积，透析器清除β微球蛋白少，蓄积的β微球蛋白沉积于尺神经及腕关节附近的肌腱处，称腕管综合征，受累的骨骼出现囊性变。

7. SAP蛋白 为一种糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，可见于各种类型的淀粉样变性病。

8.混合型淀粉样蛋白 在某些淀粉样变性病患者血中同时存在数种上述不同类型的淀粉样蛋白。

(二)发病机理

1.免疫功能异常

(1)淀粉样蛋白与免疫球蛋白的轻链部分的可变区相似。

(2)浆细胞病、巨球蛋白血症及重链病时，均易发生淀粉样变性病。

(3)淀粉样蛋白的结构与β微球蛋白相似。

(4)动物实验表明，细菌毒素、酪蛋白、核糖核酸等抗原物质或佐剂注入动物体后，可于动物体内发现淀粉样物质沉积。

(5)轻链型多发骨髓瘤时，在患者的肾小球毛细血管基底膜内皮下、基底膜上、肾小动脉及其周围肾间质处在电镜下均可见到λ链成分的淀粉样纤维，这种淀粉样纤维含补体C、C、C成分。

(6)动物实验证明，淀粉样物质的生成与系膜细胞增生被抑制、B细胞的功能亢进、T细胞的功能不全有关。

2.蛋白质代谢异常 欧洲淀粉样变性病的发生率高于亚洲，这与饮食成分不同有关，欧洲地区食物中酪蛋白含量高。

3.结缔组织的变性分解 与淀粉样蛋白的形成有关。

四、分型

1. AL型 即原发性淀粉样变性病，是指病因不明、无前驱和(或)同时存在的其他疾患而发生的淀粉样变性病，主要侵犯心脏、消化道、舌、皮肤和神经系统，肾受累者占40%。

2. AA型 即继发性淀粉样变性病，是指在其他疾病过程中发生的。由慢性感染所致者占50%，多为反复发作的慢性化脓性感染(如肺脓疡、脓胸、支气管扩张、骨髓炎等)，此外，亦可见于结核，梅毒，麻风等感染性疾病。恶性肿瘤或类风湿性关节炎、糖尿病、天疱疮、溃疡性结肠炎等疾患，也均可引起继发性淀粉样变性。

五、临床表现

1.肾脏受累的临床表现

(1)临床前期：患者可无任何症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可做出诊断。

(2)蛋白尿阶段：蛋白尿为本病的最早临床表现，蛋白尿程度不等，与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关。50%病例蛋白尿伴镜下血尿，呈单纯性血尿者占20%，偶见红细胞管型，可有轻度或中度血压升高。

(3)肾病综合征阶段：由AA淀粉样蛋白所致者占50%，而由AL蛋白所致者占35%。一旦肾病综合征出现，表现进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。偶见肾小球病变不著，而以肾小管间质损害表现为主者。

(4)尿毒症阶段：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，重症死于尿毒症。除肾小球受累外，肾小管及肾间质均可受累，后者表现为多尿，甚至尿崩症表现，尿比重低而固定。少数病例出现肾性糖尿，肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。

2.肾以外器官受累的临床表现

(1)原发性淀粉样变性病：常侵犯心脏，引起心肌病变、心脏扩大、心律紊乱及传导阻滞可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律紊乱。胃肠道受累常见，可引起便秘、腹泻、吸收不良及肠梗阻等症状，也可伴发消化道出血，甚至大出血不止而死。可出现巨舌，患者言语不清、吞咽困难。周围神经受累表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常及肌张力低下；腕管综合征；自主神经功能失调、体位性低血压等。

(2)继发性淀粉样变性病：肝脾肿大，肝区疼痛，重者肝功能减退，肾上腺皮质肿大，常因肾上腺静脉血栓形成而引起组织坏死，功能减退，表现为爱迪森病。

(3)伴发于多发性骨髓瘤的肾淀粉样变性病：骨痛、骨质破坏，高钙血症，高尿酸血症，血清球蛋白异常增多，尿中出现凝溶蛋白。

(4)老年淀粉样变性病：多发生于脑、心、胰腺、主动脉、精囊及骨关节组织。

(5)长期血透患者：由于β微球蛋白蓄积所致淀粉样变性病、腕管综合征、淀粉样关节炎、病理性骨折、Aβ微球蛋白骨外沉积等。

六、检查

1.病理学检查 淀粉样变的确诊依据，主要是组织切片经刚果红染色后在偏光显微镜下观察到特征性的苹果绿双折光。如组织切片经高锰酸钾前孵育—甲醇刚果红组织化学染色呈阳性，则可证实淀粉样物质为AL或ATRR蛋白；如该染色阴性，则考虑淀粉样物质为AA蛋白；如病理切片AA蛋白单克隆抗体染色阳性，则对AA型淀粉样变的诊断有重要价值。组织活检一般首先考虑进行腹部皮下脂肪抽吸，或直肠黏膜活检。其他如肾脏、骨髓、皮肤或皮下组织、小肠、脾脏、肝脏、心内膜的活检，必要时也可进行。

2.超微结构的检查 淀粉样物质超微结构经电子显微镜检查的主要表现有：

(1)主要沉积于细胞外，某些细胞内可能也有少数淀粉样物质，但难以检出。

(2)淀粉样物质含原纤维成分和P成分两种，一般主要观察原纤维成分的特征。

(3)淀粉样原纤维系直径70～90的非分支硬纤维，每支纤维可由2～5支细支围绕纤维的长轴平行排列。

3.特殊蛋白检查 血、尿的蛋白电泳和免疫电泳或血清免疫球蛋白定量测定发现特殊的免疫球蛋白或轻链单克隆增多，对原发性淀粉样变的诊断有重要意义。尿本—周蛋白阳性也具有同样的诊断意义。

七、诊断

1.临床特点 中年以上男性患者出现原因不明的肾病综合征时，应疑为原发性淀粉样变性病所致的肾损害；如有慢性感染灶或多发性骨髓瘤或类风湿性关节炎时，应高度怀疑为继发性淀粉样变性病所致的肾损害；如为长程透析患者有骨关节病表现时应疑为β微球蛋白所致透析骨病。

2.病理学检查 肾活检、肝活检、直肠黏膜活检、牙龈、舌、口腔黏膜、皮肤及肌腱活检。活检标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色，AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红亲和力小，着色试验为阴性，而AL蛋白与刚果红亲和力大，着色试验为阳性，故可用此法鉴别病变是由AA蛋白或AL蛋白所致，有助于区分原发性与继发性淀粉样变性。

3.刚果红试验 该方法可靠性较差，现已很少应用。

4.淀粉样蛋白的氨基酸序列分析 有助于鉴别AL蛋白和AA蛋白。

5.其他检查 免疫球蛋白测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断。静脉肾盂造影有助于肾静脉血栓的诊断。

八、诊断标准

Glassock等提出50岁以上肾病综合征表现同时并存腕管综合征、心脏病、神经病变和Fanconi综合征应疑有本病。

有以下情况提示可能患有本病。

(1)50岁以上顽固性肾病综合征而血压正常者。

(2)50岁以上慢性肾功能不全原因不明者。

(3)肾脏受累伴有心脏增大和(或)心律失常、心力衰竭及消化道造影异常者，或有前驱感染及炎症史伴肝脾大和贫血者。

(4)刚果红试验阳性，特别对继发性者有参考意义。

(5)其他部位活检可提供诊断依据，如腹部脂肪垫、舌、直肠、腕管韧带、皮肤，特别是肾脏活检。