高血压性肾损害

一、概述

根据其程度和持续时间，高血压能引起轻重不等的肾脏损害。良性高血压能引起良性小动脉肾硬化，恶性高血压则引起恶性小动脉肾硬化。高血压分为原发性和继发性，本节主要涉及原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化和恶性小动脉肾硬化。

二、流行病学

我国高血压患者群正迅速增长，流行病学调查1959年高血压患病率为5.11%，2002年为18.8%。来自美国肾脏数据系统(USRD)的资料表明，高血压是导致终末期肾衰竭(ESRD)的第2位原因。

不同地区因高血压造成ESRD的患病率有所不同：美国最高(28.5%)，欧洲次之(13%)，日本最低(6%)，中国为7.1%。高血压和肾脏损害密不可分，一方面，肾脏通过体液调节参与血压的形成，一旦这种调节失衡将导致高血压的发生；另一方面肾脏也是高血压肾损害的重要靶器官之一。高血压和肾脏损害互为因果，互相促进，存在恶性循环。

大量研究充分证明血压升高是慢性肾脏病(CKD)进展最重要的危险因素之一。多危险因素干预试验(MRFIF)的资料显示，血压升高已成为进入ESRD的独立危险因素。我国ESRD患者中原发性肾小球肾炎仍占第一位，但随着经济发展和人民生活水平提高，高血压肾损害近年已在快速增长。据1999年统计，在我国全部透析患者中，高血压肾硬化症占9.6%，并预测这个比例还会大幅度上升，将有更多的高血压患者进入昂贵的肾脏替代治疗，给国家、家庭带来沉重的经济负担。

三、病因

1.良性肾小动脉硬化 常见于病程较长的原发性高血压患者，也好发于老年人，以及糖尿病、慢性肾小球病、肾间质病、原发性醛固酮增多症等伴发高血压患者。肾小动脉硬化与血压升高程度及持续时间有关，且其本身又可加剧高血压，两者相互影响，呈恶性循环。

2.恶性肾小动脉硬化 病因主要为急进性高血压。部分发病时即为急进型，而有些初起为良性高血压，在病程中演变为急进型高血压。此外，还可继发于肾上腺皮质功能亢进、嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄等。

四、生理病理

1.Alba等结合临床概括原发性高血压病程中肾脏功能和病理变化

(1)第一阶段(早期)：血压轻度升高但不稳定，肾血流量(RBF)和肾小球滤过率(GFR)均增加，盐负荷后有钠利尿现象。肾小动脉壁可出现不规则灶状玻璃样物质沉积，肾小球一般正常。

(2)第二阶段(中期)：血压持续稳定升高，但舒张压不超过14.7kPa(110mmHg)；RBF有一定程度降低，肾小管对缺血敏感，可能出现轻度损伤，表现为尿N—乙酰—β—葡萄糖苷酶(NAG)、β微球蛋白排出增加；GFR一般正常，滤过分数增加。肾小动脉有普遍的玻璃样变，小叶间动脉出现中层肥厚和纤维化，但内径并未缩小，肾小球和肾小管可以有轻度缺血性变化，即局灶性毛细血管壁增厚和毛细血管袢皱缩，局灶性小管萎缩，基底膜增厚、分裂。

(3)第三阶段(晚期)：舒张压明显升高>14.7kPa(110mmHg)；RBF继续减少，开始时出球小动脉收缩、张力增加，GFR和球内毛细血管静水压尚能维持，以后GFR开始下降。肾小动脉壁明显增厚，管腔狭窄，肾小球有程度不等的缺血性病理改变甚至整个硬化，硬化的和正常或代偿肥大的肾小球交叉存在，小管萎缩，间质纤维化。

由于缺血性肾小管病变，尿浓缩功能减退，患者夜尿增多；由于缺血性肾小球病变而出现蛋白尿。而相对正常肾小球的代偿肥大反映在病理生理上是肾小球的高灌注和高滤过，其中一部分是代偿的，另一部分是系统性高血压通过入球小动脉对肾小球血流的直接影响，并促进毛细血管内压升高，进而还可能发展成局灶节段硬化病理变化，此时尿蛋白的排出可能更为明显。总的说来，当原发性高血压肾小球硬化已有缺血性肾小球和肾小管病理变化而出现临床症状(夜尿增多、蛋白尿等)时，从整体看，其肾小球的血液供应状态是缺血的，处于高灌注状态，代偿的肾小球只是一小部分，不占主流地位。

2.原发性恶性高血压引起的恶性小动脉肾硬化的病理 肾脏的大小可以正常，肾表面可有点状出血如蚤咬。镜下可见两种特征性病理变化：①入球小动脉的纤维素样坏死；②小叶间动脉的增生性动脉内膜炎。

增生的内膜有3种类型：

(1)洋葱皮型：由拉长的肌内膜细胞和结缔组织原纤维同心性层层包绕而成，中层被向外撑挤。

(2)黏蛋白型：由半透明嗜碱性染色的非晶体不定性物质组成，细胞成分少。

(3)纤维型：由粗大的胶原结缔组织、玻璃样沉积物和增厚的内弹力板组成。电镜下观察，增厚的内膜中典型的细胞都是变形的肌肉细胞，被称为肌内膜细胞；而在细胞与细胞之间，在单纯的洋葱皮型为多胶原纤维，在黏蛋白型为粗大的电子透明带伴散在的细颗粒状物，在纤维型则为众多的胶原束。

典型的肾小球病理为局灶、节段性纤维素样坏死，它往往是入球小动脉坏死的延续，但绝不会累及整个肾小球，最多只占5%～30%；在坏死区内可伴节段增生病变和半月体形成；坏死的毛细血管破裂出血也能构成肾表面所见到的点状出血。免疫荧光检查在纤维素样坏死的小动脉壁有α—球蛋白、纤维蛋白原、白蛋白和某些补体成分沉积；有些肾小球，特别在坏死病变区，有γ—球蛋白、白蛋白和补体，毛细血管基底膜有纤维蛋白原；在洋葱皮和黏蛋白增厚的小叶间动脉内膜亦可见到纤维蛋白原的沉积。

五、发病机理

1.原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化 高血压与小动脉硬化病变(肌内膜肥厚和玻璃样变)的因果关系是比较明确的，根据大量原发性高血压患者肾活检的材料分析，良性小动脉肾硬化的发生率与高血压的严重程度和持续的时间呈正相关，而在高血压病程的早期可以不出现肾血管病变。有些学者认为高血压持续5年以后才能出现一些肾小动脉硬化病变。其他可能影响原发性高血压患者的肾损害因素还有性别、种族以及原发性高血压的常见并发症，如糖尿病、高血脂症和高尿酸症。

(1)性别：在同一高血压水平绝经前女性心搏出量较男性高，而外周血管阻力较低(绝经后不再有差别)，男性更倾向于发生高血压性血管病变。

(2)种族：美国黑人高血压发病率是白种人的两倍；黑人高血压容易发生肾血管阻力抵抗，黑人是发生终末期肾病的特殊危险因素。

(3)糖尿病：原发性高血压常伴有糖代谢异常，表现为对胰岛素的抵抗；Reaven将高血压合并胰岛素抵抗、糖耐量减退、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白甘油三脂升高，以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低冠以“X综合征”；Kaplan认为肥胖、糖耐量降低、高甘油三脂血症和高血压这致命的四联征有一个共同的发病机理，即可能都与胰岛素抵抗相关。

(4)高脂血症：原发性高血压还常伴有高脂血症，二者均有红细胞膜钠—锂反转输的增加，都可能与遗传因素有关，而钠—锂反转输的增加和血脂的增加都可以是细胞内脂代谢异常的结果。

(5)高尿酸血症：在原发性高血压Ⅰ期，肾血流已可出现一定程度的降低，由于肾小管对缺血敏感遂能发生轻度损伤，表现为尿酸分泌障碍而造成高尿酸血症。据统计，26%～33%未经治疗的轻度原发性高血压患者有高尿酸血症，由此高尿酸血症可作为原发性高血压的早期肾损害的一个指标。

2.原发性恶性高血压引起的恶性小动脉肾硬化

(1)严重的高血压—压力学说：此学说认为本病小动脉的纤维素样坏死和增生性动脉内膜炎是由严重的高血压对血管壁的机械性应力直接造成的。

(2)血管中毒学说：有学者提出从一个没有多少症状的严重的良性高血压，突然转变为有明显症状、多系统损害的恶性高血压，除高血压外可能还有其他诸多因素参与，血管中毒即为其中之一。

(3)肾素—血管紧张素(RA)系统的激活：恶性高血压常有RA系统的激活，有些患者血浆RA水平升高，也常发现有肾小球旁器增生、肾上腺皮质球状带的增生和结节化。

(4)加压素：Mohring等发现恶性高血压动物的血浆加压素(AVP)水平亦增加，而有些患者可能对AVP敏感，或AVP能加强机体对AⅡ或儿茶酚胺的加压反应，甚或AVP对血管有直接毒性作用，从而促进恶性高血压的形成。

(5)局部凝血：高血压的血管内皮损伤可以引起局部血管凝血，由此加重病情；在动物模型中可以出现微血管病溶血性贫血。为此，有学者提出凝血异常可能是良性高血压转向恶性的另一原因。

(6)前列环素(PGI)合成减少：吸烟者和口服避孕药妇女易患恶性高血压，这是因为烟和避孕药可以损及血管内膜而影响PGI的合成。据测定，这两种人血中PGI的稳定性代谢产物6—酮—前列腺素F1α(6—keto—PGF1α)水平降低，而提高PGI的合成可能作为减少高血压血管损伤的一种方法。

(7)细胞内钙含量增加：细胞浆钙过量可能是恶性高血压发病的一个重要因素。

(8)低钾饮食：Tobian认为南美黑人突出的低钾饮食风俗可能是容易罹患恶性高血压的一个原因，并至少能部分解释他们患高血压后容易导致肾衰竭的原因。

(9)免疫机理：Gudbrandsson等观察20名由高血压恶性状态恢复过来的患者免疫指标，发现与相应年龄和性别的正常对照组相比，其抗人动脉抗原的T—淋巴细胞反应增加，不论这种反应是原发的还是继发于血管损害，都可能加重血管壁损害。

(10)激肽释放酶—激肽系统：Ribeiro发现与正常人和良性高血压相比，恶性高血压患者血浆激肽原水平明显降低。

(11)血管内皮产生的松弛因子和内皮素：有学者报道高血压患者有血管内皮功能变化，包括松弛因子合成减少，收缩因子合成增加。

六、分类

根据其程度和持续时间，高血压能引起轻重不等的肾脏损害。

1.良性小动脉肾硬化 良性高血压引起良性小动脉肾硬化。

2.恶性小动脉肾硬化 恶性高血压引起恶性小动脉肾硬化。

七、临床表现

(一)良性小动脉肾硬化的临床表现

1.原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化出现临床症状的年龄一般在40～60岁。首发的临床症状可能是夜尿增多，这反映肾小管已经发生了缺血性改变，尿浓缩功能开始减退。

2.继之出现蛋白尿，表示肾小球已发生病变。蛋白尿的程度一般是轻至中度(+～++)，24小时定量一般不超过1.5～2g，但亦有出现大量蛋白尿的报告，其原因可能是代偿肥大的肾小球高灌注、高滤过状态，毛细血管内压升高，甚至已发展至继发性局灶节段硬化。

3.原发性高血压引起的其他器官，主要是心和脑的合并症。

(1)心脏并发症：最常见的是高血压性左心室肥厚，它是由多年比较明显和持续的高血压所造成。

(2)脑的并发症：脑的血管结构比较薄弱，发生硬化后更脆弱，易在血压波动时致脑出血；也有人认为高血压引起的脑内小动脉微动脉瘤是脑出血的原因。另外，小动脉硬化有利于血栓形成而发生脑梗塞。

(二)恶性小动脉肾硬化的临床表现

1.平均发病年龄为40～50岁，很少超过65岁，男女之比为2∶1。大多数发病前有一段良性高血压病史。起病一般很急，最常见的症状有头痛、视力模糊和体重下降，其次为呼吸困难、疲劳不适、恶心呕吐、上腹痛、多尿、夜尿增多和肉眼血尿。

2.恶性高血压对血管的损害表现为全身性进展性血管病，累及肾脏的时间相对比较晚，其临床表现可以从无肾功能损害的少量蛋白尿到严重的肾衰竭，后者有时甚至无法与终末期的原发性肾实质疾病相区别，可大致分为4种类型。

(1)亚急性进展(数周至数月内)，直至终末期肾衰竭(1年内死亡)，见于无充分治疗病例。

(2)只有暂时的肾功能损害，见于在发病初期即能有效的控制血压者。

(3)发现恶性高血压时已有高血压神经视网膜病变、严重的高血压和肾衰竭。

(4)少尿型急性肾衰竭。

3.恶性小动脉肾硬化常首先表现为突然出现的蛋白尿，约20%患者同时伴有无痛性肉眼血尿，50%伴有镜下血尿，24小时尿蛋白定量<2g、2～4g、>4g者大约各占1/3。在无其他肾实质及泌尿外科疾病情况下，血尿是诊断恶性小动脉肾硬化的一个条件。

4.高血压神经视网膜病变 视乳头水肿，眼底絮状渗出及出血等表现。

5.其他脏器损害 脑出血、脑血栓、左心衰竭等。

八、检查

1.良性小动脉肾硬化 通常仅有轻度蛋白尿，其严重程度与高血压呈正相关(血压降低后尿蛋白可减少)；尿沉渣一般正常，无红、白细胞尿。原发性高血压早期，肾功能检查正常，随着病情缓慢进展，可逐渐出现肾功能不全。最早出现的肾功能异常是肾小管最大马尿酸清除率(TmPAH)降低和肾脏浓缩功能减退，表现为夜尿增多，尿比重和尿渗量降低。

2.恶性小动脉肾硬化 急性发展的蛋白尿或原来的蛋白尿迅速加重，肉眼血尿(20%～25%)或镜下血尿，可有红细胞管型，少量透明管型、颗粒管型和白细胞，在疾病的起始阶段肾功能可正常，但随即急剧恶化，血肌酐、尿素氮迅速升高，进入肾衰竭阶段，血沉增快，约2/3的患者脑脊液压力升高和脑脊液内蛋白增加。

九、诊断标准

(一)良性小动脉肾硬化的诊断

1.临床诊断

(1)必需的条件：①为原发性高血压；②出现蛋白尿前一般已有5年以上的持续性高血压(一般>20/13.3kPa(150/100mmHg)；③有持续性蛋白尿(一般为轻至中度)，镜检有形成分少；④有视网膜动脉硬化或动脉硬化性视网膜改变；⑤除外各种原发性肾脏疾病；⑥除外其他继发性肾脏疾病。

(2)辅助或可参考的条件：①年龄在40～50岁以上；②有高血压性左心室肥厚、冠心病、心力衰竭；③有脑动脉硬化和(或)脑血管意外病史；④血尿酸升高；⑤肾小管功能损害先于肾小球功能损害；⑥病程进展缓慢。

2.病理诊断 如临床诊断发生困难，可做肾活检，病理符合原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化，其肾小动脉硬化程度与肾小球、肾小管以及间质缺血和纤维化病变程度相一致。但由于本病有高血压和小动脉硬化，肾穿刺容易出血，需加以注意(尤其老年患者)。

(二)恶性小动脉肾硬化的诊断

1.有恶性高血压，而且是原发的。

(1)血压持续性明显升高，一般舒张压需超过16kPa(120mmHg)。

(2)伴有广泛的急性小动脉病变，累及中枢神经系统、心、肾及其他组织器官，其中常以肾脏损害最为显著。

(3)眼底检查有条纹状、火焰状出血和棉絮状软性渗出，称为高血压神经视网膜病变，此为诊断所必需。

(4)如不经治疗将在1～2年内死亡，大多数死于尿毒症。

2.有蛋白尿和血尿。

3.肾功能进行性恶化。

十、鉴别诊断

(一)良性小动脉肾硬化的鉴别诊断

1.慢性肾小球肾炎继发高血压 若有一段时间尿异常，而后出现高血压，慢性肾小球肾炎可能性大；反之，原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化可能性大。若病史高血压和尿异常先后分辨不清，尤其已有肾功能不全的晚期病例，鉴别诊断可能出现困难，表3—2所列各条可作为二者鉴别的参考，实在有困难时可行肾活检。

表3—2 高血压肾小动脉硬化和慢性肾小球肾炎继发高血压的鉴别

2.慢性肾盂肾炎继发高血压 多为女性，多次泌尿系感染发作，肾区叩痛(尤其是一侧为主)，尿异常在先而高血压续后，尿白细胞增加，多次尿培养获阳性结果，B超二肾大小不等，核素肾图二侧不一致，肾盂造影有肾盂肾盏扩张和变形，抗感染治疗有效。

3.肾动脉粥样硬化 患者多在50岁以上，肾主干病变狭窄可引起肾血管性高血压和整个肾脏缺血缩小，主要分支狭窄则其供血范围的肾实质缺血纤维化，可引起肾表面比较明显的收缩瘢痕；患者可出现少量蛋白尿，亦可出现肾功能不全，γ—闪烁肾动态造影和肾动脉造影对诊断有帮助。

4.肾小动脉胆固醇栓塞 胆固醇栓塞可作为动脉粥样硬化性肾脏疾病的一种表现，本病常发生在广泛的主动脉和其他动脉粥样硬化基础上，或由于主动脉粥样硬化斑块的自然剥脱，或在主动脉外科手术、主动脉造影、冠状动脉或肾动脉经皮腔内血管成形术后发生；老年人在上述经历后出现蛋白尿，甚至出现肾衰竭，尤其伴有其他部位动脉栓塞时应高度怀疑本病。

5.原发性高尿酸血症引起的尿酸肾病 原发性高尿酸血症95%见于男性患者，4%有遗传家族史。鉴别要点是：

(1)病史：高血压及高尿酸血症谁发生在先是鉴别的关键，阳性家族史可供参考。

(2)伴随症状：原发性高尿酸血症常伴痛风关节炎及尿路结石，继发性少有。

(3)尿尿酸化验：原发性高尿酸血症早期尿尿酸增多，而高血压所致继发性高尿酸血症尿尿酸减少。

(4)必要时肾活检病理检查可助诊断。

6.止痛药性肾病 临床表现常有轻度蛋白尿、尿浓缩功能减退和血压偏高，长期服药史(每日服用止痛药如非纳西丁、阿司匹林等1g以上，持续2～3年，药物累积量超过1～3kg)为诊断本病所必需。

(二)恶性小动脉肾硬化的鉴别诊断

1.急进性肾炎 病情发展急剧，由蛋白尿、血尿迅速发展成少尿性急性肾衰竭，但急进性肾炎多见于青壮年，高血压并不突出，没有高血压神经视网膜病变，B超检查双肾常增大，血C3可降低，可能有前驱感染史，无原发性高血压既往史等，有助鉴别。

2.系统性血管炎 本病系指一组以血管壁炎症和坏死为基本特点的疾病，这些病的发生大多与免疫机理有关，都可以有蛋白尿、血尿、高血压、肾功能减退等肾损害表现，其中结节性多动脉炎和韦格纳肉芽肿还可以继发恶性高血压。但各种系统性血管炎都有它们各自的临床特征，鉴别困难病例可做肾活检明确诊断。

3.慢性肾小球肾炎继发的恶性高血压 临床诊断为恶性高血压及恶性小动脉肾硬化者，如缺乏原发性高血压和慢性肾小球肾炎既往史，高血压和尿异常先后分辩不清，则判断此恶性高血压及恶性小动脉肾硬化是由原发性高血压来还是由慢性肾小球肾炎继发而来比较困难。年纪比较轻，有贫血和双肾缩小有利于后者的诊断。如有慢性肾炎病史或有一段时间尿异常，而后出现恶性高血压，则慢性肾炎继发恶性高血压可能性大。如先有一段原发性良性高血压病史，在发生恶性高血压的同时或不久出现蛋白尿、血尿和肾衰竭则为原发性高血压引起的恶性小动脉肾硬化。

4.其他疾病继发的恶性高血压 慢性肾盂肾炎、肾血管性高血压以及其他病因继发的恶性高血压，可根据各自疾病的特点，并参照上述慢性肾小球肾炎继发恶性高血压的方法，与原发性高血压及恶性小动脉肾硬化相鉴别。