糖尿病肾病

一、概述

糖尿病可由不同途径损害肾脏，这些损害可以累及肾脏所有的结构，从肾小球、肾血管直到肾间质，可以有不同的病理改变和临床意义，包括与糖尿病代谢异常有关的肾小球硬化症、小动脉肾硬化以及感染性的肾盂肾炎和肾乳头坏死。但其中只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系，故又成为“糖尿病性肾病(DN)”，是糖尿病全身微血管症发之一。

二、流行病学

随着人民生活水平的不断改善和人口的老龄化，我国糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病肾病患者也随之增加。DN是糖尿病常见而严重的慢性微血管并发症，已成为终末期肾衰竭的主要原因之一，死亡率逐渐上升。所以如何有效地防治糖尿病肾病，已是当前糖尿病和肾脏病学者们共同的重要课题。

由于遗传等因素的影响，并非全部糖尿病患者都会发生糖尿病肾病，1型和2型糖尿病中肾病的发生率也有所不同。据一般统计1型糖尿病患者肾病的发生率为30%～40%，2型糖尿病为20%～60%，糖尿病病程与糖尿病肾病的关系密切。

糖尿病肾病的发生率也有种族差异，病程大于20年的美国人比印第安人和日本人糖尿病肾病的发生率高达50%～60%，美国黑人2型糖尿病导致终末期肾病比其他人种高2～6倍，墨西哥裔美国人则高达4.5～6倍。国内报道糖尿病肾病患病率在19.1%～54.7%之间。在西方发达国家，糖尿病肾病是慢性肾衰竭的首位原因。在美国，2002年糖尿病肾病占新进入终末期肾衰竭替代治疗患者的44%。而且因糖尿病肾病所致的终末期肾衰竭(ESRD)所占的比例有逐年增长的趋势，2002年较1990年增加162%。在我国，糖尿病肾病已成为慢性肾衰竭的第3位原因，根据中华肾脏病学分会1999年统计，糖尿病肾病占血液透析患者的13.5%，占腹膜透析患者的12%。

三、病因

糖尿病肾小球硬化症是糖尿病全身性微血管病变的一部分。其特征为毛细血管基底膜增厚，其中有一种糖蛋白(羟赖氨酸与葡萄糖基半乳糖的结合物)沉积，此种微血管病变常伴有微循环异常，是并发许多脏器病变的病理基础。其发病原因尚未完全阐明。

1.由于血糖增高，肾小球内皮细胞、上皮细胞和系膜内某些酶的活力增高，糖蛋白合成加强，加上糖尿病时(尤其青年糖尿患者)血中生长激素增加，使血糖持续升高，在肾脏葡萄糖基转移酶作用下，糖蛋白合成更高，沉积于基膜，使之增厚和系膜内基质样物质增加。

2.这种代谢造成的内皮细胞和系膜损害又可导致血中纤维蛋白在内皮下和系膜中沉积，致基膜更厚。

3.近年来有人认为，硫酸肝素浓度降低致肾小球阴离子屏障减少，促使糖尿病肾病的发生。

4.糖尿病致肾血流动力学改变和高血压均可加速肾小球损害。有些学者认为，肾血流动力学因素较代谢因素在发病学上更为重要。

四、发病机理

1.葡萄糖的毒性效应 由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是DN发生的最关键原因，葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病变的基础。高血糖、晚期糖基化产物及多元醇途径，是导致糖尿病肾病的重要原因之一。持续的高血糖可使血浆蛋白及组织蛋白糖基化，导致晚期糖基化终末产物(AGEs)的生成。AGEs的储积不仅与肾内微血管病变有关，还可促进系膜基质的合成，降低其降解，使系膜区扩张。高血糖本身也可导致内皮细胞、系膜细胞的结构及功能异常。此外，高血糖时肾血管内己糖基酶呈饱和状态，过剩的葡萄糖进入多元醇旁路途径代谢，使细胞内山梨醇浓度升高，后者与糖尿病各种晚期并发症有关。

2.肾内血流动力学改变 在糖尿病早期甚至诊断的IDDM和某些NIDDM患者，表现为GFR明显增高，这种肾小球高滤过状态常伴有肾血流量(RPF)增加和肾脏体积增大，动物实验证明在整个肾脏或单个肾单位GFR增加约40%。Stalder与Schmid指出这种早期改变可能与随后发生糖尿病肾病有关，因为GFR和滤过分数(FF)的增加，伴随肾小球毛细血管壁滤过压和通透性的增加而引起形态学损害。

肾脏血流动力学异常是DN早期的重要特点，表现为高灌注(肾血浆流量过高)状态。高灌注造成的后果有：①蛋白尿生成；②肾小球毛细血管切应力改变形成病变；③局部RAS兴奋；④蛋白激酶C(PKC)、血管内皮生长因子(VEGF)等基因进一步激活。

导致高灌注的原因有：①扩张入球小动脉的活性物质(包括前列腺素、NO、心钠素等)过多或作用过强；②肾小管、肾小球反馈(TGF)失常；③肾髓质间质压力过低。

近来认为，近端肾小管中钠、葡萄糖协同转运过强使钠盐在该处过度重吸收是发病的关键。由于这种过度重吸收使鲍曼氏囊压力降低，肾小球滤过被迫增多；与此同时又使到达致密斑的NaCl减少，TGF的抑制作用减弱；同样的机理又使髓质间质的压力改变，反馈性地使入球小动脉过度扩张。导致近端肾小管对钠重吸收过强的原因不明，可能与血管紧张素Ⅱ在该处的作用过强有关。

肾小球的高滤过和肾小球内高压是糖尿病肾病发生肾小球硬化的一个主要因素。无论是1型还是2型糖尿病，肾小球的高滤过状态及肾小球肥大都普遍存在。肾小球滤过率增高的原因尚不十分清楚，可能与高血糖、胰岛素、生长激素、高血糖素、前列腺素等水平改变及高蛋白饮食等因素有关。

3.生长因子及细胞因子 体外细胞培养显示许多生长因子及细胞因子，如胰岛素样生长因子(IGF—1)、血小板源性生长因子(PDGF)、上皮生长因子(EGF)、血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)、白细胞介素—1(IL—1)、转化生长因子β(TGF—β)等可促使系膜细胞的生长及细胞外基质蛋白的合成。

4.肾小球滤过屏障的改变 GBM中蛋白聚糖的高度阴离子，决定了毛细血管滤过屏障的电荷选择性，试验证明与中性葡聚糖相比，带阴电荷的葡聚糖的清除减低，而阳离子铁蛋白分子的通过性较之同样大小的中性或阴离子铁蛋白分子增高。所以GBM上硫酸GAG的电荷改变对糖尿病或其他原因尿蛋白时肾小球的通透性改变起着重要的作用。

5.种族及遗传因素 不同种族的糖尿病患者其糖尿病肾病的发病率有很大差别，美国黑人糖尿病肾病的发生率是白人的3～6倍，墨西哥人及印第安人的发生率也较高。遗传因素在DN的发生中也起重要作用，孪生同胞是糖尿病肾病的1型糖尿病患者，另一人患糖尿病肾病的危险因素显著增加。

6.其他因素 糖尿病患者的前列腺素合成增加，可能与糖尿病早期肾脏高灌注和肾小球高滤过改变有关，各种前列腺素合成抑制剂可以消除糖尿病早期肾小球的血流动力学改变。吸烟是糖尿病肾病的危险因素。在新诊断的1型糖尿病患者中，吸烟者中8.2%及有吸烟史者中7.3%可发生严重蛋白尿，其发生率明显高于不吸烟者。高脂血症也是糖尿病，尤其是2型糖尿病患者发生肾病的危险因素。高脂血症常导致动脉粥样硬化及肾小球硬化，糖尿病时LDL的非酶糖化及氧化增加，使脂蛋白易于被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞，导致肾小球进一步损伤。

五、分类

50%的糖尿病患者肾衰竭时肾脏体积正常或增大，其余则缩小。组织学检查主要有两种病变，即结节性和弥漫性病变。结节性病变可能是弥漫性病变进一步发展的结果。

1.弥漫性肾小球硬化 其改变为肾小球系膜细胞呈弥漫性增生，有基膜增厚，且呈玻璃样变。电镜观察，90%以上有轻重不等的肾小球病变，即肾小球毛细血管基膜呈弥漫性增宽，同时有系膜基质增多。

2.结节性肾小球硬化 约见于半数糖尿病肾病患者，是糖尿病肾病的特征性病理改变。典型改变为在肾小球毛细血管袢外周的系膜区有PAS染色阳性的均质圆形结节；免疫荧光显微镜下可见IgG、IgM、纤维蛋白原沿着肾小球毛细血管基膜呈连续线形荧光，并在结节中心沉积；电镜可见肾小球基膜明显增厚，这些结节中心有一部分发展为微血管瘤。

六、分度

在排除泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭、肾小球肾炎等情况下，根据尿蛋白定性及肾功能情况来判断。按严重程度可分为：

可疑：尿蛋白微量。

Ⅰ级：尿蛋白+，肾功能正常。

Ⅱ级：尿蛋白+以上，尿素氮轻度升高或尿蛋白++以上。

Ⅲ级：尿蛋白+以上，尿素氮在40mg/dl以上。

七、分期

Mogensen等将近10年提出来的糖尿病肾病分期的各期特点做出总结(见表3—1)。

(一)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)肾病的分期

NIDDM的肾病分期，根据病程及尿白蛋白排出量和肾功能分为5期：

1.初发病期 尿蛋白(—)。

2.无肾病期 尿内偶见白蛋白。

3.早期肾病期 尿白蛋白排出率介于20～200mg/min。

4.临床肾病期 尿白蛋白(+)，肾小球滤过率(GFR)下降，血压升高。

5.尿毒症期 GFR下降，血压升高，肾脏体积增大。

(二)胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的肾脏改变分期

1.第一期 肾小球高过滤和肾肿大期。许多作者观察到IDDM早期的肾小球高过滤状态，肾小球滤过率(GFR)可高达正常值的140%，而且GFR与血糖浓度呈正相关。用胰岛素治疗后，GFR开始下降，但即使血糖得到良好控制，GFR仍高于正常对照25%～40%。

2.第二期 早期肾小球病变期。IDDM发病后18～24个月，肾小球基底膜出现轻度增厚，在3.5～5年后变得明显。发病2～3年后，肾小球基底膜也开始膨胀且超过肾小球容积增加的比例。在此期，惟一的临床证据是运动后出现微白蛋白尿。

3.第三期 隐匿的糖尿病肾脏病(DMNP)即微白蛋白尿期。一般以尿白蛋白排出率20～200μg/min(或20～200mg/d)诊断为微白蛋白尿。此期，GFR仍能维持正常。开始为间歇性，高血压、高血糖、运动、泌尿道感染、高血容量、蛋白负荷等因素均可使之加重。此期，高血压的程度还不是GFR下降的附加危险因素。在IDDM发病5～15年后，25%～40%的患者进入本期。若不积极干预，大多数患者逐渐进展。此期约有40%的患者出现高血压。

4.第四期 临床肾脏病(蛋白尿，GFR下降)期。诊断蛋白尿，一般以尿白蛋白排出率大于200～300μg/min(或300～500mg/d)为标准。在IDDM发病15～20年后，约20%～40%患者进入此期。若不积极干预，则GFR将以约每月1ml/min的速度下降，而尿蛋白的排出率以约每年2500μg/min的速度增加。此期，肾病综合征常见，出现水肿时的血浆白蛋白水平要比其他病因如肾病高，可能由于糖尿病患者的白蛋白转化为糖基化白蛋白，而后者穿过毛细血管膜比正常白蛋白更容易些。此期病理上为弥漫性肾小球硬化，典型的Kimmelstiel—Wilson结节性肾小球硬化仅见于50%的病例。

5.第五期 终末期肾脏病(ESRD)。IDDM在发病20～30年后30%～40%的患者进入此期。IDDM患者出现尿毒症的症状和体征时，其肌酐清除率要高于非糖尿病的ESRD。

按Mogensen建议，根据糖尿病患者肾功能和结构病变的演进及临床表现分为如下5期：

Ⅰ期：肾小球高滤过期。特点为肾小球肥大，肾血流量增加，肾小球灌注压及肾小球内压增高。在使用胰岛素治疗后部分患者可以恢复，肾小球滤过率亦可部分降低。

Ⅱ期：无临床症状的肾损害期，即正常白蛋白尿期。此期在糖尿病确诊后2年即可发生，并可持续多年。此期主要的病理学表现是GBM增厚，常有肾小球系膜区扩张。肾小球滤过率显著增加，肾脏体积也相应明显增大，但尿白蛋白排泄率在20μg/min以下。

Ⅲ期：微量白蛋白尿期，也称为早期糖尿病肾病。常发生于糖尿病发病10～15年后，微量白蛋白尿是在非酮症非感染状态下，3次尿白蛋白排泄率(UAE)检查至少有2次位于30～300mg/24h之间。无论是1型还是2型糖尿病，尿中排出的白蛋白量每年增加20%。

此期可发生高血压，高血压的发生率随着微量白蛋白尿的增加而增加。正常白蛋白尿、微量白蛋白尿及大量白蛋白尿时高血压发生率分别为19%、30%和65%。GFR可为正常或稍高于正常，若不出现临床肾脏病表现，则此水平的GFR可维持5年。此期肾脏的主要病理学表现仍是GBM增厚及系膜区扩张，但较Ⅱ期时更为显著。

Ⅳ期：临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病。此期常发生于1型糖尿病发病后15～25年，尿蛋白排出量>0.5g/24h，UAE>200μg/min或>300mg/24h。多数患者为持续性中等量至大量蛋白尿，大约30%患者为肾病综合征。水肿在此期早期即可出现，随着病情进展，几乎所有患者都合并高血压。GFR已降到正常以下，并呈持续下降趋势。此期形态学改变也更显著，GBM明显增厚，肾小球硬化更为普遍，间质小管病变也更明显，约36%的肾小球已荒废。

Ⅴ期：终末期肾衰竭。糖尿病患者一旦出现持续性蛋白尿发展为临床糖尿病肾病，由于肾小球基底膜广泛增厚，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致氮质血症和肾衰竭，最后患者的GFR多<10ml/min，血肌酐和尿素氮增高，伴严重的高血压、低蛋白血症和水肿。患者普遍有氮质血症引起的胃肠反应、食欲减退、恶心呕吐和贫血，并可继发严重的高血钾、代谢性酸中毒和低钙搐搦，还可继发尿毒症性神经病变和心肌病变。这些严重的合并症常是糖尿病肾病尿毒症患者致死的原因。

八、临床表现

1.肾外表现 典型病例有多尿、多饮、多食、消瘦、皮肤瘙痒的症状，但轻者可以无症状，起病和发展缓慢，且常有糖尿病的其他并发症，如动脉硬化、冠心病、视网膜病变、白内障、对称性以及多发性周围神经病变等。诊断完全依靠实验室检查。

2.肾损害的表现 糖尿病肾病，临床表现与肾小球硬化程度呈正相关。

九、检查

1.血糖的测定 达到糖尿病的标准。

2.尿沉渣 蛋白尿主要为白蛋白，有较多白细胞时，提示并发尿路感染；若有大量红细胞，提示可能为其他原因的肾小球疾病。

3.尿白蛋白排泄率(UAE) 测定UAE<20μg/min，为正常白蛋白尿期；若UAE20～200μg/min，即为微量白蛋白尿期，临床诊断为早期糖尿病肾病。目前主张采过夜晨尿标本，比留24小时尿更精确和方便。

4.GFR测定 糖尿病肾病早期，GFR可升高。

5.肾脏B超 糖尿病肾病早期，肾脏体积增大。

十、诊断

1.糖尿病肾病没有特殊的临床和实验室表现。在新诊断的IDDM患者，通过精确的肾功能检查、X线及超声测量肾体积，可发现有GFR增高和肾体积增大，这种改变是可逆的，还不能据此诊断为糖尿病肾病。但是早期有GFR增高的糖尿病患者比无此改变者以后更容易发展为临床糖尿病肾病。

2.与GFR上升和肾体积增大相比，尿蛋白仍是诊断糖尿病肾病的主要线索，尤其目前用敏感的放射免疫法测定运动后尿中白蛋白，能在常规方法测出尿蛋白之前，早期发现肾脏损害。UAE<20μg/min，为正常白蛋白尿期；若UAE20～200μg/min，即微量白蛋白尿期，临床诊断为早期糖尿病肾病。目前主张采过夜晨尿标本，比留24小时尿更精确和方便。判定时至少应在6个月内连续查2～3次尿，取平均值达到20～200μg/min方可诊断。

3.糖尿病患者血和尿的β微球蛋白可有改变。在无白血病、淋巴瘤、胶原病等全身性疾病的患者，测定血和尿的β微球蛋白改变也可作为糖尿病肾病的一项临床检查指标。

4.临床糖尿病肾病多合并有糖尿病视网膜病变，出现糖尿病肾病综合征者，几乎都合并有视网膜病变。

5.明确的糖尿病肾病并不是肾穿刺活检的指征，但多达20%的患者蛋白尿是由非糖尿病性的肾小球疾病产生。糖尿病患者存在以下几种情况应行肾脏活组织检查，以除外其他原因的肾小球疾病。①大量蛋白尿，糖尿病的病程短于5年，缺乏糖尿病外周神经病变和糖尿病视网膜病变者；②肾脏疾病呈急性过程，不符合糖尿病肾病的缓慢进展特征；③尿中含有多量异常形态红细胞。

十一、诊断标准

(一)早期糖尿病肾病的诊断标准

鉴别微量蛋白尿有关的各种疾病后维持存在微量蛋白尿的糖尿病患者可诊断为糖尿病肾病。微量蛋白尿可由如下尿样标准诊断：白天尿，白蛋白排泄率(AER)>20μg/min；24小时尿，AER>15μg/min；全夜尿，AER>10μg/min。

(二)糖尿病肾病的诊断标准

临床糖尿病肾病的诊断标准为：糖尿病患者有持续蛋白尿(多次尿总蛋白定量大于0.5g/24h，临床尿蛋白定性阳性)。尿蛋白排出量介于正常人和临床糖尿病肾病之间者称为早期糖尿病肾病，患者的尿总蛋白定量为0.15～0.5g/24h，尿白蛋白排出率为15～200μg/min。诊断糖尿病肾病时应排除可导致尿中白蛋白升高的其他因素。

(三)糖尿病性肾脏微血管病变的诊断标准

1.糖尿病患者出现蛋白尿如能除外其他因素应考虑本病的可能性。

2.糖尿病同时并发肾病综合征则临床可以确诊。

十二、鉴别诊断

1.与其他肾小球疾病鉴别 病史很重要，糖尿病肾病必须是在糖尿病的基础上出现肾脏损伤，而其他肾小球疾病患者无糖尿病。

2.与糖尿病合并其他肾小球疾病鉴别

(1)糖尿病与肾病起病的时间间隔不同：糖尿病肾病多见于糖尿病后10～20年间，糖尿病5年内出现肾损伤一般不考虑糖尿病肾病。

(2)血尿：糖尿病肾病可能会有轻微血尿，如果有较多异常形态红细胞则考虑合并其他肾小球疾病。

(3)有无糖尿病的其他靶器官损坏：有其他靶器官的损害，考虑糖尿病肾病可能性大；如果没有其他靶器官的损害，则考虑糖尿病合并其他肾小球疾病，最主要的是是否有眼底病变。

(4)有无高血压：糖尿病肾病血压升高达80%，如显性DN时血压仍正常，考虑糖尿病合并其他肾小球疾病。

(5)急性肾衰竭：如患者出现急性肾衰竭，则考虑合并其他肾病。